Häufige und pleiotrope genetische Faktoren bei der Epileptogenese

Bisherige Studien zur Identifizierung von in die Epileptogenese involvierter genetischen Risiko-Loci, haben in der Regel genetische Standard-Risikomodelle verwendet, unter denen diese Varianten wirken, na¨mlich einzelne ha¨ufige Varianten unter einem multiplikativen Modell (GWAS-Studien) oder mehrere Subgruppen seltener Varianten, die zusammen als genetische Last wirken (Exom-Studien). In der 1. Fo¨rderperiode haben wir (1) 2 neue Suzeptibilita¨ts-Loci fu¨r GGE identifiziert (NCAM1, MAP3K9), (2) eine aberrante ALDH5A1-Promotorregulation beschrieben und (3, bisher P2) eine Benchmarking- Studie von Methoden zur Pleiotropy-Detektion mit ha¨ufigen Varianten durchgefu¨hrt und diese Methoden auf GWAS-Datensa¨tze von ILAE2 angewandt. In der 2. Fo¨rderperiode werden wir im Projekt P3 parallel verschiedene statistische und bioinformatische Ansa¨tze verfolgen, um epilepsiebezogene genetische Varianten zu identifizieren, die unter nicht-standard Risikomodellen agieren oder solche, die zusa¨tzliche Informationen beno¨tigen, einschließlich externer epigenomischer Daten oder Informationen u¨ber verwandte Merkmale, um eine ausreichende Power fu¨r ihre erfolgreiche Identifizierung zu erreichen. Dies beinhaltet eine erweiterte Pleiotropie-Detektion, Bayes'sche GWAS, polygene Risk-Scores (PRS) Profiling und verbesserte Epilepsie-Sub-Pha¨notyp-Abgrenzung, systematische Untersuchung von compound heterozygoten Risikomodellen und von paarweiser Epistase sowie verschiedene Ansa¨tze, die auf transkriptionellen und epigenetischen externen Daten basieren. Wir werden uns auf generalisierte genetische Epilepsien (GGEs) konzentrieren, aber auch fokale Epilepsien (FEs) sowie Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathien (DEEs) beru¨cksichtigen. Projekt P3 wird neue Kandidaten-SNPs und -InDels mit P1, P2 und den experimentellen Projekten P4- P8 teilen.

Common and pleiotropic genetic factors in epileptogenesis

Previous studies to identify genetic risk loci involved in epileptogenesis have generally used standard genetic risk models under which these variants act, namely single common variants under a multiplicative model (GWAS studies) or multiple subsets of rare variants acting together as a genetic load (exome studies). In the 1. In the first funding period we (1) identified 2 new susceptibility loci for GGE (NCAM1, MAP3K9), (2) described an aberrant ALDH5A1 promoter regulation and (3, so far P2) performed a benchmarking study of pleiotropy detection methods with common variants and applied these methods to GWAS datasets from ILAE2. In the 2nd funding period, in project P3, we will pursue in parallel different statistical and bioinformatic approaches to identify epilepsy-related genetic variants acting under non-standard risk models or those requiring additional information, including external epigenomic data or information on related traits, to achieve sufficient power for their successful identification. This includes extended pleiotropy detection, Bayesian GWAS, polygenic risk scores (PRS) profiling and improved epilepsy sub-phenotype delineation, systematic investigation of compound heterozygous risk models and of pairwise epistasis, and various approaches based on transcriptional and epigenetic external data. We will focus on generalized genetic epilepsies (GGEs), but also consider focal epilepsies (FEs) and developmental and epileptic encephalopathies (DEEs). Project P3 will share new candidate SNPs and inDels with P1, P2 and the experimental projects P4- P8 .
This text was translated with DeepL on 04/03/2026