Häufige und pleiotrope genetische Faktoren bei der Epileptogenese

Bisherige Studien zur Identifizierung von in die Epileptogenese involvierter genetischen Risiko-Loci, haben in der Regel genetische Standard-Risikomodelle verwendet, unter denen diese Varianten wirken, na¨mlich einzelne ha¨ufige Varianten unter einem multiplikativen Modell (GWAS-Studien) oder mehrere Subgruppen seltener Varianten, die zusammen als genetische Last wirken (Exom-Studien). In der 1. Fo¨rderperiode haben wir (1) 2 neue Suzeptibilita¨ts-Loci fu¨r GGE identifiziert (NCAM1, MAP3K9), (2) eine aberrante ALDH5A1-Promotorregulation beschrieben und (3, bisher P2) eine Benchmarking- Studie von Methoden zur Pleiotropy-Detektion mit ha¨ufigen Varianten durchgefu¨hrt und diese Methoden auf GWAS-Datensa¨tze von ILAE2 angewandt. In der 2. Fo¨rderperiode werden wir im Projekt P3 parallel verschiedene statistische und bioinformatische Ansa¨tze verfolgen, um epilepsiebezogene genetische Varianten zu identifizieren, die unter nicht-standard Risikomodellen agieren oder solche, die zusa¨tzliche Informationen beno¨tigen, einschließlich externer epigenomischer Daten oder Informationen u¨ber verwandte Merkmale, um eine ausreichende Power fu¨r ihre erfolgreiche Identifizierung zu erreichen. Dies beinhaltet eine erweiterte Pleiotropie-Detektion, Bayes'sche GWAS, polygene Risk-Scores (PRS) Profiling und verbesserte Epilepsie-Sub-Pha¨notyp-Abgrenzung, systematische Untersuchung von compound heterozygoten Risikomodellen und von paarweiser Epistase sowie verschiedene Ansa¨tze, die auf transkriptionellen und epigenetischen externen Daten basieren. Wir werden uns auf generalisierte genetische Epilepsien (GGEs) konzentrieren, aber auch fokale Epilepsien (FEs) sowie Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathien (DEEs) beru¨cksichtigen. Projekt P3 wird neue Kandidaten-SNPs und -InDels mit P1, P2 und den experimentellen Projekten P4- P8 teilen.