BMN 111-301, Phase 3-Medikamenten-Zulassungsstudie bei Achondroplasie

Achondroplasie (ACH), die häufigste Form der disproportionalen Kleinwüchsigkeit oder des Zwergwuchses, ist eine autosomal-dominant vererbte Skeletterkrankung, die durch eine Funktionsgewinnmutation im Gen für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) verursacht wird, einem negativen Regulator der endochondralen Knochenbildung. Aufgrund dieser FGFR3-Mutation kommt es zu einer übermäßigen negativen Regulation der endochondralen Ossifikation, was zu ACH führt (Laederich und Horton, 2010, Curr Opin Pediatr).

Die Verwendung von modifiziertem rekombinantem C-Typ-natriuretischem Peptid (rhCNP) als potenzielle Therapie zur Behandlung von ACH basiert auf dem Wirkmechanismus des C-Typ-natriuretischen Peptids (CNP). CNP und sein Rezeptor, NPR-B, sind Schlüsselregulatoren des Skelettwachstums. Die Bindung von CNP an seinen Rezeptor, den natriuretischen Peptidrezeptor-B (NPR-B), wirkt als zentraler Regulator des Längswachstums der Knochen, indem sie den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg herunterreguliert. Die CNP-vermittelte Aktivierung von NPR-B führt zur Aufhebung des Zwergwuchs-Phänotyps bei Mäusen mit einer FGFR3-Gain-of-Function-Mutation (Yasoda, 2004; Yasoda 2009). Die pharmakologische Aktivität von BMN 111 wurde in zwei Mausmodellen für ACH untersucht, einem schweren Fgfr3Y367C/+-Modell (Lorget, 2012, Am. J. Hum. Genet.) und einem milden [Ach]/+-Modell. In diesen Mausmodellen wurde nach der Verabreichung von BMN 111 eine teilweise oder vollständige Umkehrung des ACH-Phänotyps beobachtet. Darüber hinaus führte die Verabreichung von BMN 111 bei Wildtyp-Mäusen sowie normalen Ratten und Affen bei hämodynamisch verträglichen Dosierungen zu einer Erweiterung der Wachstumsfuge und zu einem dosisabhängigen Skelettwachstum (Wendt, 2015, J Pharmacol Exp Ther). Daher wurde die Verabreichung von CNP als therapeutischer Ansatz für ACH vorgeschlagen.

BMN 111-301, Phase 3 drug approval trial for achondroplasia

Achondroplasia (ACH), the most common form of disproportionate short stature or dwarfism, is an autosomal dominant genetic skeletal disorder caused by a gain-of-function mutation in the fibroblast growth factor receptor-3 gene (FGFR3), a negative regulator of endochondral bone formation. Due to this FGFR3 mutation, there is exaggerated negative regulation on endochondral ossification, which results in ACH (Laederich and Horton, 2010, Curr Opin Pediatr).

The use of modified recombinant C-type natriuretic peptide (rhCNP) as a potential therapy for the treatment of ACH is based on the mechanism of action of C-type natriuretic peptide (CNP). CNP and its receptor, NPR-B, are key regulators of skeletal growth. CNP binding to its receptor, natriuretic peptide receptor-B (NPR-B), acts as a key regulator of longitudinal bone growth by down-regulating the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. CNP-mediated activation of NPR-B results in the rescue of the dwarfism phenotype of mice with a FGFR3 gain-of-function mutation (Yasoda, 2004; Yasoda 2009). The pharmacological activity of BMN 111 was explored in two mouse models of ACH, a severe, Fgfr3Y367C/+ model (Lorget, 2012, Am.J Hum.Genet), and a mild [Ach] /+ model. Partial or complete reversion of the ACH phenotype was observed in these mouse models after BMN 111 administration. Additionally, in wild-type mice, and normal rats and monkeys, BMN 111 administration resulted in growth plate expansion and dose-dependent skeletal growth at hemodynamically-tolerated dose levels (Wendt, 2015, J Pharmacol Exp Ther). Therefore, administration of CNP has been proposed as a therapeutic approach for ACH.