Inter- und transgenerationale Folgen frühkindlicher Traumatisierung auf die Expression des Oxytocin-Rezeptorgens

Die durch Umwelterfahrungen gesteuerte funktionelle Entwicklung neuronaler Schaltkreise stellt ein grundlegendes Prinzip der Gehirnentwicklung dar. Während dieses Prozesses interagieren genetisch vorprogrammierte Mechanismen mit umweltbedingten und psychologischen "epigenetischen" Faktoren, was eine "Feinabstimmung" der neuronalen Netzwerke zur Folge hat, um sich optimal an die jeweils gegebenen Umweltbedingungen anzupassen. Eine steigende Anzahl an Befunden, auch aus unseren eigenen Studien, deutet darauf hin, dass sowohl negative als auch positive Umwelterfahrungen im frühen Leben die Reifung der Gehirns beeeinflussen. Studien am Menschen sowie in verschiedenen Tiermodellen haben gezeigt, dass Negativerlebnisse in frühen Lebensphasen (early-life adversities; ELA) , wie z.B. Stress, Missbrauch und Vernachlässigung in der Kindheit,die Entwicklung dysfunktionaler neuronaler Schaltkreisen zur Folge haben können und somit einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung mentaler Erkrankungen wie Depressionen oder Angsterkrankungen darstellen. Darüber hinaus gibt es Anzeichen dafür, dass die durch ELA induzierten Verhaltens- und neuronalen Konsequenzen auf Folgegenerationen übertragen werden können. Die detaillierten Mechanismen, die der inter- und transgenerationalen Übertragung von ELA zugrunde liegen, sind jedoch noch wenig verstanden.
Basierend auf diesen Erkenntnissen ist es das Ziel dieses Projekts, die inter- und transgenerationale Übertragung von ELA-induzierten Veränderungen im Verhalten und in der Expression des präfrontalen und hippocampalen Oxytocin-Rezeptors (OxtR), einschliesslich der zugrunde liegenden epigenetischen Regulation, bei männlichen und weiblichen Nachkommen (F1- und F2-Generation) von stressexponierten Mäusemüttern (F0-Generation) zu untersuchen.
Wir erwarten, dass das Gehirn von Individuen, die ELA ausgesetzt waren, dysfunktionale neuronale Schaltkreise in präfrontalen und hippocampalen Arealen entwickelt, die die Verhaltensflexibilität und die Anpassung an die Umwelt beeinträchtigen. Wir werden uns auf das oxytocinerge System (insbesondere die Expression des OxtR) konzentrieren, basierend auf unseren früheren Untersuchungen, bei denen wir depressions-ähnliche und ADHS-ähnliche Verhaltensphänotypen bei ELA-Tieren, beeinträchtigtes mütterliches Fürsorgeverhalten bei ELA-Weibchen (F0-Generation) gegenüber ihren Nachkommen (F1-Generation) und veränderte OxtR-Genexpression im Hippocampus von ELA-exponierten F0-Weibchen nachweisen konnten. Wir werden daher untersuchen ob und in welcher Weise die ELA-induzierten Veränderungen der OxtR-Genexpression im Gehirn erwachsener weiblicher Mäuse (F0-Generation) epigenetisch reguliert wird und ob diese Veränderungen durch dysfunktionales mütterliches Verhalten und/oder über epigenetische Markierungen in der mütterlichen Keimbahn auf ihre F1- und F2-Nachkommen übertragen werden können.

Inter- and transgenerational consequences of early life adversity on oxytocin-receptor gene expression

Experience-driven maturation of neuronal and behavioral functions represents a fundamental principle of functional brain development. During brain development, genetically preprogrammed events interact with environmental and psychological ‘epigenetic’ factors, which results in ‘fine-tuning’ of neuronal networks in order to adapt to an individual´s environment and to generate appropriate responses to environmental challenges. Studies in humans as well as in various animal models have shown that the exposure to one or multiple forms of early-life adversity (ELA), such as childhood stress, abuse and neglect, constitutes a major risk factor for developing somatic and behavioral disorders and in the etiology of a wide range of mental diseases. Increasing evidence, including those from our own studies, demonstrated that negative and positive environmental early-life experiences critically interfere with the maturation of brain structure and function . Hence, synaptic circuitries adapt or maladapt to a given environment, which - in the case of adverse experiences such as socio-emotional neglect, abuse, and trauma - can lead to dysfunctional neuronal circuitries, and thereby contribute to the aetiology of mental and behavioral disorders. Moreover, evidence is emerging that behavioral and brain structural/functional consequences of ELA can be transmitted to the next generations, however, the detailed mechanisms underlying inter- and transgenerational transmission of ELA are still poorly understood.
Based on these findings the aim of this project is to compare the inter- and transgenerational transmission of ELA-induced changes in behavior and in prefrontal and hippocampal Oxytocin-receptor (OxtR) expression, including the underlying epigenetic regulation, in male and female offspring (F1 and F2 generation) of stress-exposed mothers (F0 generation).

We expect that the brain of individuals, which were exposed to ELA, suffers from dysfunctional neuronal circuits in prefrontal and hippocampal areas, which hinders their behavioral flexibility and adaptations to the environment. We will focus on the oxytocinergic system (specifically the expression of the OxtR) based on our previous investigations, where we observed a) depressive-like and ADHD-like behavioral phenotypes in ELA animals, b) impaired maternal care behavior in ELA females (F0 generation) towards their offspring (F1 generation) and c) decreased OxtR gene-expression in the PFC of ELA exposed F0 females. We will address the working hypothesis (a) that the ELA induced decrease in OxtR gene expression in the brain and oocytes of adult female mice (F0 generation) is a) epigenetically regulated and b) transmitted to their F1 and F2 offspring via © maternal behavior and/or (d) via the maternal germline.