Neue Biomarker bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen: Autoantikörper gegen neuronale nikotinische Acetylcholinrezeptoren - Akronym: NicAb

Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChRs) sind prototypische Mitglieder der Familie der pentamerischen ligandengesteuerten Ionenkanäle. Es gibt zwei wichtige AChR-Subtypen: auf Muskelzellen und auf Neuronen lokalisierte, welche die Neurotransmission zur Muskelkontraktion vermitteln oder die neuronale Erregbarkeit und Neurotransmitterfreisetzung im ZNS regulieren. Neuronale nAChR Untereinheiten (alpha2-10 und ß2-4) bilden verschiedene homo- und hetero-pentamerische Komplexe.
Neuronale nAChRs sind Wirkstoffziele bei neuropsychiatrischen Erkrankungen und Drogenabhängigkeit, während ihre verminderte Expression und/oder Beeinträchtigung an mehreren neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Autismus, Schizophrenie, affektive Störungen sowie Alkohol- und Nikotinsucht beteiligt sein kann. So verbessern beispielsweise Rauchen und einige positive allosterische Modulatoren von nACHRs Negativsymptome der Schizophrenie und zeigten antidepressive Wirkungen. Antikörper (Ak) gegen nAChRs können den Verlust und die Dysfunktion von nAChR verursachen, was wahrscheinlich zu schweren Krankheiten führt. Ak gegen Muskel-nAChRs verursachen die Krankheit Myasthenia gravis. Darüber hinaus wurden Ak gegen neuronale nAChRs in Untergruppen von Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Störung und Autoimmun-Dysautonomie berichtet und können die nAChR-Neurotransmission bei diesen Patienten weiter verschlechtern. Systematische state-of-the-art Studien mit zellbasierten Assays fehlen in diesem Zusammenhang jedoch bisher.
Wir wollen Immunoassays (Athen) entwickeln, um noch unbekannte Ak gegen neuronale nAChRs bei Patienten mit neurologischen (Mailand) und psychiatrischen (Magdeburg) Erkrankungen mit Verdacht auf Autoimmun-Ätiologie nachzuweisen. Zwei große Biobanken mit Seren/CSF von Patienten mit gut charakterisierten neuroimmunologischen Erkrankungen (Myasthenia gravis, Autoimmunenzephalitis und verwandte Erkrankungen - Athen / Mailand) sowie Schizophrenie, schwerer Depression und bipolarer Störung (Magdeburg) stehen zur Verfügung und weitere Proben werden gesammelt. Die Untersuchung der Bindungs- und Funktionsmerkmale der identifizierten Ak und deren Korrelation mit den einzelnen Krankheiten und Symptomen wird zur Entwicklung neuer Biomarkertests für die Krankheitsdiagnose, -überwachung und -therapie führen.

Novel biomarkers in neurological and psychiatric disorders: autoantibodies to neuronal nicotinic acetylcholine receptors - Acronym: NicAb

Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are prototypic members of the pentameric ligand-gated ion channel family. There are two major nAChR subtypes, muscle and neuronal, which mediate neurotransmission for muscle contraction or regulate neuronal excitability and neurotransmitter release in the CNS, respectively. Neuronal nAChR subunits (alpha2-10 and ß2-4) form various homo- and hetero-pentameric complexes.
Neuronal nAChRs are drug targets for neuropsychiatric diseases, and substance addiction, whereas their reduced expression and/or impairment may be involved in several neuropsychiatric diseases including Alzheimer s, Parkinson s, autism, schizophrenia, affective disorders and alcohol and nicotine addiction. For example, smoking and some positive allosteric modulators of nACHRs improve negative symptoms and cognition in schizophrenia and show antidepressant effects. Antibodies (Abs) against nAChRs could cause nAChR loss and dysfunction, likely resulting in serious diseases. Abs to muscle nAChRs cause the disease myasthenia gravis. Moreover, Abs to neuronal nAChRs have been reported in subgroups of patients with schizophrenia, bipolar disorder and autoimmune dysautonomia, and may further worsen nAChR neurotransmission in these subjects. However, systematic state-of-the-art studies with cell based assays are still lacking in this context.
We aim to develop immunoassays (Athens) to detect new Abs to neuronal nAChRs in patients with neurological (Milan) and psychiatric (Magdeburg) diseases of suspected autoimmune etiology. Two large biobanks of sera/CSF from patients with well-characterized neuroimmunological disorders (myasthenia gravis, autoimmune encephalitis and related disorders - Athens / Milano), and schizophrenia, major depression and bipolar disorder (Magdeburg), are available and more will be collected from additional patients. Study of the binding and functional characteristics of the identified Abs and their correlation with the individual diseases and symptoms will lead to the development of new biomarker tests for disease diagnosis, monitoring and therapy selection.