Gq/11-gekoppelte GPCR Signalwege in der Pathogenese und Therapie des malignen Melanoms

Die fehlerhafte Expression oder Aktivierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) und G-Proteinen spielt bei der Entstehung vieler Krebserkrankungen eine zentrale Rolle. Durch die Entdeckung somatischer Gnaq-Mutationen in blauen Nävi der Haut und bei Aderhautmelanomen wurde die Bedeutung des GPCR-Gaq-Signalwegs für die Entstehung melanozytärer Neoplasien deutlich. Ziel unseres Antrages ist es, die Rolle des Gaq/11-Signalweges in der Pathogenese des malignen Melanoms besser zu verstehen. Unsere Hypothese ist, dass die fehlerhafte Aktivierung dieses Signalweges abhängig vom Gewebe die Entstehung von Tumoren fördern kann. Mit Hilfe unserer Arbeit wollen wir neue Einblicke in die molekularen Mechanismen, warum und wie eine mutierte Gaq/11-Signaltransduktion das Wachstum und die systemische Ausbreitung bestimmter Melanom-Subtypen antreibt, gewinnen. Dabei hoffen wir eine Grundlage für die Entwicklung neuartiger therapeutische Ansätze u.a. für die Behandlung des Aderhautmelanoms zu finden.

Gq/11-mediated GPCR signaling in melanoma pathogenesis and therapy

Aberrant expression, overexpression or signal reprogramming of G-protein coupled receptors (GPCR) and G-proteins have been linked to cancer development and progression. The important role of GPCR-Gaq signaling in melanocyte neoplasia became apparent with the discovery of somatic Gnaq mutations in blue melanocytic nevi in the skin and in uveal melanomas. The principle goal of our proposal is to gain deeper insight into the role of Gnaq/11 signaling in melanoma biology. Our work is based on the general hypothesis that activated Gnaq/11 signaling can promote melanoma cell proliferation and tumor growth but also migration and metastatic disease progression in a defined microenvironmental context that provides strong receptor tyrosine kinase driven survival signaling. From our analyses we expect new general insights into the molecular mechanisms why and how mutant Gaq/11 signaling drives growth and metastasis of certain melanoma subtypes. We also hope to provide a basis for the development of novel therapeutic approaches targeting deregulated Gaq/11 signaling which is particularly important for patients with uveal melanoma.