Analyse rekurrenter Ereignisprozesse mit einem terminalen Ereignis (informative Zensierung) - Überlegungen zum Studiendesign

Das Konzept rekurrenter Ereignisse bezieht das wiederholte zeitliche Auftreten von Erieignissen ein und derselben Art im Kontext klinischer Studien ein. Beispiele umfassen das Auftreten von Anfällen in Eilepsiestudien, Aufflammen in Gichtstudien oder Hospitalisierung bei Patienten mit chronischen Herzleiden.
Eine wichtige Herausforderung bei der Analyse rekurrenter Ereignisse tritt auf, wenn informative Zensierung vorliegt. In klinischen Studien können beispielsweise Patienten aus einer Behandlung ausscheiden, weil sich ihre Verfassung so verschlechtert hat. dass eine alternative Behanslung notwendig wird. In dieser Situation kann die reine Tatsache, dass ein Patient ausscheidet, anzeigen, dass das interssierende Ereignis voraussichtlich eher oder häufiger auftritt, als unter der Annahme unabhängiger Zensierung zu erwarten wäre. Informative Zensierung kann dabei auch in Kombination mit einem terminalen Ereignis auftreten, dass den rekurrenten Ereignisprozcess beendet. Zum Beispiel kann in einer  Studie zu chronischen Herzerkrankungen das Eintreten des Todes dne Prozess der Hospitalisierung abbrechen. Da die Einflussfaktoren für Hospitalisierung bei Herzerkrankungen mit den Risikofakoren für das Einterten des Todes einhergehen, darf dieser Zusammenhang nicht vernachlässigt werden, da die resultierende Datenanalyse andernfalls verfälscht werden kann.
Zur Planung von Studien zur Aufdeckung und Bestimmung von Behandlungseffekten bei derartigen Endpunkten gibt es eine Reihe von Erweiterungen klassischer Überlebenszeitmodelle. Von besonderem Interesse ist dabei das Modell gemeinsamer Schwächung mit korrelierten Schwächungen, wobei separate marginale Modelle für die Intensität der beiden Ereignisprozesse unter Berücksichtigung korrelierter zufälliger Effekte. die subjektspezifische Schwächungen untersucht werden können.
Dieses Projekt umfasst sowohl methodologische Aspekte als auch Simulationsstudien und die Analyse realer Daten.

Analyzing recurrent event process with a terminal event (informative censoring) - study design considerations

Recurrent events involve the occurrences of the same type of event repeatedly over time and are commonly encountered in clinical studies. Examples include seizures in epileptic studies, flares in gout studies or heart failure hospitalizations for patients suffering from chronic heart failure.
One considerable challenge in analyzing recurrent event data arises when informative censoring occurs. In a clinical trial for example, a patient may discontinue from the study because his/her condition is deteriorating such that an alternative treatment is needed. In this case, the mere fact that the patient discontinues may indicate that the event of interest is likely to occur sooner or more frequently than might have been expected under an independent censoring assumption. Informative censoring may also occur in combination with a terminal event that stops the recurrent event process. For example, in a chronic heart failure study death may stop the heart failure hospitalization process for a patient. As the determinants of heart failure hospitalization are shared with the risk factors for death we cannot neglect such dependence as resulting inference may otherwise be biased.
For designing a study aimed at assessing treatment effects on such endpoints and associated data analyses, many extensions of classical survival models are proposed. Of particular interest is the joint frailty model with correlated frailties, where separate marginal intensity models for both event processes are analyzed with each of the models having correlated random effects designating subject specific frailties.
This project will involve methodological work, applied data analysis but also simulation work.