CBBS Neuronetzwerk 12: Autophagy mechanisms in stress-induced neuro- and psychopathology

Autophagie in Lysosomen ist einer der zellulären Hauptwege, um insbesondere langlebige Proteine abzubauen. Für neuronale Zellen sind Störungen der Autophagie besonders verheerend, da Proteinanreicherungen zu zellulären Funktionsstörungen und Zelltod zu neurodegenerativen Erkrankungen führen können. Eine Förderung der Autophagie-Rate wurde daher bislang im Kampf gegen neurodegenerative Erkrankungen untersucht.
Doch Autophagie scheint eine weitaus umfassendere Rolle dabei zu spielen, wie das Gehirn allgemein Herausforderungen begegnet und verarbeitet. Dabei scheint Autophagie zellprotektiv zu wirken und zur Aufrechterhaltung synaptischer Funktionen beizutragen. Tatsächlich wurde in vivo aktive Autophagie bei erfolgreichen anti-depressiven Therapien beobachtet und somit könnte Autophagie als therapeutischer Ansatz für stress-induzierte psychische Erkrankungen relevant sein.
Inwiefern allerdings Autophagie die Funktion und Entwicklung von Synapsen beeinflusst und wie genau Autophagie zu Stressresilienz auf zellulärer und neuronaler Netzwerkebene beiträgt ist kaum erforscht. Daher wollen wir im vorgeschlagenen Projekt die grundsätzlichen Mechanismen von Autophagie mittels neuronaler Zellkulturen in vitro sowie deren Rolle in einem etablierten Stressmodell in vivo untersuchen. Molekulare Veränderungen der Autophagie und deren Einfluss auf Proteintranslation werden in zellulären Stressmodellen in vitro analysiert. Dabei identifizierte molekulare Kandidaten werden anschließend auf eine mögliche Modulation langfristiger Stress-induzierter Verhaltensänderungen in vivo getestet. Die dabei erworbenen Erkenntnisse können somit mögliche Ansatzpunkte für eine zukünftige pharmakologische Behandlung von Autophagie-abhängigen Erkrankungen liefern.

Autophagy mechanisms in stress-induced neuro- and psychopathology

Autophagy in lysosomes is one of the major pathways for cellular protein degradation. Disturbances in these processes are particularly devastating for neuronal cells, leading to protein accumulation to toxic levels with subsequent functional impairments and neuronal loss. Such processes are involved in the pathogenesis of neurodegenerative diseases and measures to enhance autophagic flux have been, therefore, implicated in counteracting Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, for instance. 
However, recent studies demonstrate that autophagy may play a much broader role in the brain’s response to external challenges: while on a cellular level autophagy promotes cytoprotection and the maintenance of synaptic function under stress in vitro, autophagy in vivo is associated with the success of various antidepressive treatments in the context of stress-induced psychopathologies. 
However, the exact mechanisms of autophagy contributions to synapse development and function as well as to stress resilience on a cellular and neuronal network level are not well understood. Therefore, in the current project, we will investigate fundamental molecular and cellular mechanisms of autophagy by utilizing neuronal cell cultures in vitro and their role in an established stress model in vivo. Using different cellular stress models, we set out to analyse molecular mechanisms of autophagy dynamics and their impact on protein translation in vitro. Identified molecular candidates will be then tested for a regulation of the response to stress on a behavioural level in vivo. Thereby, we hope to reveal starting points for a pharmacological treatment of autophagy-dependent diseases of the nervous system.