ERC Starting Grant ImmProDynamics, Dissecting the interplay between the dynamics of immune responses and pathogen proliferation in vivo

Manche Krankheitserreger können in Zellen eindringen und sich so vor den Abwehrmechanismen des Immunsystems verstecken. Einige leben und vermehren sich sogar in Immunzellen, deren Aufgabe es eigentlich wäre diese unschädlich zu machen. Wie das Vermehrungsverhalten von Krankheitserregern und die Immunantwort sich gegenseitig beeinflussen ist bislang kaum nachvollziehbar.
Unsere Forschungsgruppe hat  eine innovative Methode entwickelt, mit der das Wachstum von Krankheitserregern im lebenden Gewebe sichtbar gemacht werden kann, um ungeklärte Fragen im Zusammenspiel von Immunsystem und Infektion zu erforschen. So ist es beispielsweise unbekannt, durch welchen molekularen Mechanismus die Immunantwort die verschiedenen Keime auf zellulärer Ebene und in Bezug auf die von ihnen ausgehende Gefahr unterscheiden kann. Die Wachstumsgeschwindigkeit der Krankheitserreger könnte ein solches Gefahrensignal sein, anhand dessen das Immunsystem die Bedrohung durch Infektionen genauer einstufen kann. Ob dies der Fall ist, und welche molekularen Mechanismen von Immunzellen benutzt werden könnten, um Pathogenwachstum spezifisch zu erkennen, ist eine ungeklärte Frage. Neben einer möglichen Beeinflussung des Verhaltens von Immunzellen beeinflusst die Wachstumsgeschwindigkeit von Keimen auch deren Fähigkeit, Antibiotikabehandlungen und Abwehrmechanismen der Immunantwort zu widerstehen. Dies ist wichtig für unser Verständnis, wie Krankheitserreger in chronischen Infektionen überleben und gegen Antibiotika resistent werden.
Die Methode erlaubt nun erstmals, mit der so genannten 2-Photonenmikroskopie bei einer Hautinfektion einerseits das Verhalten von Zellen des Immunsystems, andererseits gleichzeitig das Wachstumsverhalten der Krankheitskeime zu vermessen.
ImmProDynamics wird deshalb zum ersten Mal Erkenntnisse darüber geben, wie Zellen des Immunsystems auf unterschiedliche Wachstumsgeschwindigkeiten von Erregern reagieren. Dies wird unser Wissen über Wirt-Pathogen-Interaktionen, die entscheidend für die Konstruktion effizienter Impfstoffe und antimikrobieller Therapien sind, erheblich erweitern.
Das Projekt wird gefördert durch den Europäischen Forschungsrat (ERC) im EU-Rahmenprogramm für Forschung und Innovation Horizont 2020 (Grant Agreement Nr. 714233).

Pathogen proliferation has profound implications for its persistence, treatment strategies, and the induction and execution of protective immune responses. In vivo, pathogen proliferation rates are heterogenic, confronting the immune system with a variety of microbial physiological states. It is unknown if, and by what molecular mechanism, the immune response can distinguish these different states on a cellular level. Also, understanding the link between pathogen proliferation and immune cell dynamics could provide critical information on how infections can be controlled, and how to counteract pathogen persistence and antibiotic resistance. However, this question has never been addressed due to difficulties in studying the dynamics of immune cells and at the same time probing pathogen proliferation.
In this project, we will make use of a novel in vivo reporter system that I have developed, in order to determine the role of the pathogen's proliferation for its interaction with the immune system. Specifically, we will (1) determine the tissue niche in which the pathogen proliferates, (2) investigate the differential dynamics of phagocyte-pathogen- and of T cell-APC-interactions related to pathogen proliferation rate, (3) manipulate the relationship between pathogen proliferation and immune cell dynamics by using proliferation-deficient mutants and optogenetic pathogen inactivation, (4) identify signaling pathways that are differentially induced in cells infected by high versus low proliferating pathogens, and test their involvement in differential immune cell dynamics related to pathogen proliferation.
ImmProDynamics will for the first time provide insights into how cells of the immune system react to distinct pathogen proliferative states in vivo. This will greatly expand our knowledge of host-pathogen interactions, which will be critical for the design of efficient vaccines and antimicrobial therapy.
This project has received funding from the European Research Council (ERC) under the European Union s Horizon 2020 research and innovation programme grant agreement No. 714233.