Experimentelle Entwicklung von Strategien für die effektive Kombination von T Zell Immuntherapien mit der Hemmung von Tumorwachstums-fördernden Signaltransduktionswegen zur Therapie des Melanoms

Die Entwicklung von Strategien für die effektive Kombination von T Zell Immuntherapien mit der Hemmung von Tumorwachstums-fördernden Signaltransduktionswegen zur Therapie des Melanoms stellt eine der aktuell wichtigsten klinischen Herausforderungen dar. Das wesentliche Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die experimentelle Evaluation solcher Strategien in state-of-the-art präklinischen, genetischen Mausmodellen. In den geplanten Arbeiten werden wir die generelle Hypothese prüfen, dass die von Interferonen und CD8+ T Zellen getriebene zytotoxische Immunabwehr im Mikromilieu von Melanomen durch physiologische, protektive Mechanismen im Gewebe und durch die immunsuppressive Aktivität von Melanomzellen limitiert wird. Zu diesen gegen-regulatorischen Mechanismen zählen unter anderem die Rekrutierung von myeloiden Immunzellen in geschädigtes Tumorgewebe, die Stimulation von PD1/PDL1 immun-inhibitorischen Rezeptor-Interaktionen, und die Generation eines immunsuppressiven Milieus durch die Aktivität onkogener Signalwege in Tumorzellen. Die experimentellen Arbeiten zielen auf eine Interferenz mit diesen Mechanismen ab und bestehen aus drei Teilen mit den folgenden Zielen:

(i) Charakterisierung der Rolle von Typ I Interferonen für die funktionelle Regulation von anti-tumoralen CD8+ T Zell Antworten; (ii) Etablierung von in vivo Biolumineszenz Imaging Techniken für die nicht-invasive Evaluation von Strategien, welche die Infiltration von Melanomgewebe mit adoptiv transferierten T-Zellen und die anschließende Rekrutierung von Tumor-fördernden myeloiden Immunzellen modulieren; und (iii) Erweiterung des Modellsystems und Exploration von Behandlungsprotokollen die adoptive CD8+ T-Zell Therapien mit einer Hemmung der BRAF(V600E) Signaltransduktion kombinieren. Die geplanten Experimente sollen grundlegende Einsichten in Möglichkeiten der Kombination von T Zell Immuntherapien mit Hemmstoffen von Tumorwachstums-fördernden Signaltransduktionswegen ergeben und wertvolle Hinweise für aktuelle und zukünftige klinisch-translationale Studien für Patienten mit metastasierendem Melanom liefern.

Experimental development of strategies that effectively combine T cell immunotherapy with the inhibition of tumor-promoting signal transduction pathways for the treatment of melanoma

The development of strategies that effectively combine T cell directed immunotherapy with the inhibition of tumor-promoting signal transduction pathways for the treatment of melanoma represents one of the most important current clinical challenges. The principle goal of this proposal is to experimentally evaluate such strategies using state-of-the-art preclinical genetically engineered mouse models. In our work we will investigate the general hypothesis that IFN-driven cytotoxic CD8+ T cell immunity is limited locally in the melanoma microenvironment by both physiologic protective responses and by the immunosuppressive activity of melanoma cells. These counter-regulatory mechanisms include the recruitment of myeloid immune cells into injured tumor tissue, the stimulation of PD1/PDL1 immune-inhibitory receptor interactions, and the generation of an immunosuppressive milieu by the activity of oncogenic signalling pathways in tumor cells. The experimental work is directed at interfering with these mechanisms and is divided in three parts with the following aims: (i) to characterize the role of type I IFNs for the regulation of anti-tumoral CD8+ T cell responses; (ii) to establish in vivo bioluminescence imaging techniques to non-invasively evaluate the efficacy of therapeutic strategies that modulate both the infiltration of melanoma tissue with adoptively transferred cytotoxic CD8+ T cells and the subsequent recruitment of myeloid immune cells; and (iii) to expand our model system and explore treatment protocols that combine adoptive CD8+ T-cell therapies with BRAF(V600E) signal transduction inhibitors. The proposed experiments will yield fundamental insights into the possibilities to combine T cell immunotherapies with the inhibitors of tumor-promoting signal transduction pathways. This will provide valuable information for ongoing and future clinical translational studies in patients with metastatic melanoma.