CircProt: Schutz des synaptischen Schaltkreises bei Alzheimer und Huntington: BDNF/TrkB und Arc-Signalisierung als Rettungsfaktoren

Die Regulierung der synaptischen Plastizität durch den neurotrophen Faktor des Gehirns (BDNF) ist von entscheidender Bedeutung für die Gehirnfunktion, da er adaptive Veränderungen in neuronalen Netzwerken steuert. Pathologische Veränderungen der BDNF-Verfügbarkeit und der Tropomyosin-verwandten Kinase (TrkB)-Signalübertragung gehören daher zu den wichtigsten Pathomechanismen bei neurodegenerativen Erkrankungen (ND). Die Huntington-Krankheit (HD) und die Alzheimer-Krankheit (AD) werden beide stark mit BDNF-bezogenen Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht. Obwohl BDNF bei beiden Krankheiten als endogener Schutzfaktor anerkannt ist, wurde die Entwicklung therapeutischer Strategien durch das mangelnde Wissen über BDNF-Transport und -Freisetzung sowie über BDNF/TrkB-Signalnetzwerke bei NDs behindert. Die Mitglieder dieses multidisziplinären Forschungskonsortiums haben vor kurzem wichtige komplexe molekulare Kontrollmechanismen entdeckt, die für die Entwicklung von Therapeutika von großer Bedeutung sind, darunter das "immediate early protein" Arc, das als "Master Hub" für die funktionelle und strukturelle synaptische Plastizität dient. Aufbauend auf diesen Durchbrüchen schlagen wir vor, dass die BDNF/TrkB-Signalübertragung über die Arc-Funktion der Schlüssel für das Management und die Behandlung der synaptischen Dysfunktion und neuronalen Degeneration bei Alzheimer und Huntington ist. Im Rahmen dieses Projekts werden neuartige kombinatorische und synergistische Strategien zur Linderung der mit Alzheimer und Huntington verbundenen Beeinträchtigungen auf der Grundlage der Regulierung von TrkB und seiner nachgeschalteten Signalkaskaden ermittelt. Als wichtiger vorgelagerter Regulator wird die Mobilisierung der endogenen BDNF-Synthese und ihres Transports einen zusätzlichen Schwerpunkt bilden. Wichtige Schutzfaktoren sind die Aktivierung von neuronalem Burst Firing in den von der Krankheit betroffenen Hirnarealen in Verbindung mit körperlicher Betätigung und die Anwendung von Medikamenten, die die BDNF-Expression (Fingolimod) oder den BDNF-Vesikeltransport (Tubastatin und Cysteamin) verbessern. Fortgeschrittene molekulare Bildgebung, Synapsen-Elektrophysiologie, Biochemie und Verhaltenstests in Verbindung mit einer realistischen Modellierung neuronaler Netze werden eingesetzt, um optimale therapeutische Strategien zu ermitteln. Dieser hochinnovative Forschungsansatz zielt darauf ab, das anerkannte therapeutische Potenzial von BDNF nutzbar zu machen, was für Menschen, die an einer neurodegenerativen Erkrankung leiden, von großem Nutzen sein könnte. Die parallele Analyse der mit Alzheimer und Huntington assoziierten Störungen der synaptischen Schaltkreise und ihrer medikamentösen Behebung wird uns helfen, gemeinsame und abweichende zelluläre Pfade zu identifizieren. Darüber hinaus wird uns die Kenntnis der hirnarealspezifischen Mechanismen und Arzneimittelwirkungen in die Lage versetzen, die verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen mit geringeren Nebenwirkungen gezielt zu behandeln. Durch die Kombination fortschrittlicher molekularer und elektrophysiologischer Studien zur medikamenteninduzierten Verbesserung der synaptischen Plastizität mit der computergestützten Modellierung wiederhergestellter synaptischer Schaltkreise erwarten wir die Aufklärung neuartiger therapeutischer Mechanismen, die der BDNF/TrkB-Signalübertragung nachgeschaltet sind, mit eindeutigem Nutzen für die Behandlung von Alzheimer und Huntington.
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt am 07.04.2026

CircProt: Synaptic circuit protection in AD and HD: BDNF/TrkB and Arc signaling as rescue factors

Regulation of synaptic plasticity by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is crucial for brain function, as it pilots adaptive changes in neural networks. Pathological changes in BDNF availability and tropomyosine related kinase (TrkB) sig­naling are therefore among the most relevant pathomechanisms in neurodegenerative disorders (NDs). Huntington´s disease (HD) and Alzheimer´s disease (AD) are both strongly associated with BDNF related impairments. While BDNF is recognized as an endogenous protective factor in both diseases, the development of  therapeutic strategies has been hampered by the lack of knowledge on BDNF transport and release, and on BDNF/TrkB downstream signaling networks in NDs. Members of this multidisciplinary research consortium have recently discovered key complex molecular controls of major importance for therapeutics, including the immediate early protein Arc, as a master hub for functional and structural synaptic plasticity. Building on these breakthroughs, we propose that BDNF/TrkB signaling via Arc function is key for the management and treatment of synaptic dysfunc­tion and neuronal degeneration in AD and HD. This project will identify novel combinatorial and synergistic strategies to alleviate AD and HD related impairments based on regulation of TrkB and its downstream signaling cascades. As an important upstream regulator, mobilization of endogenous BDNF synthesis and its transport will be given additional emphasis. Key protective factors are activation of neuronal burst firing in brain areas affected by the disease combined with physical exercise, and application of drugs that enhance BDNF expression (fingolimod) or BDNF vesicle transport (tubastatin and cysteamine). Advanced molecular imaging, synapse electrophysiology, biochemistry, and behavioral testing combined with realistic neural network modeling, will be used to determine optimal therapeutic strategies. This highly innovative research approach aims to harness the well-recognized therapeutic potential of BDNF, with potentially enormous benefit to people afflicted by NDs. The parallel analysis of AD and HD associated synaptic circuit dysfunctions and its drug-induced rescue will help us to identify common and divergent cellular pathways. Furthermore, knowledge of brain area-specific mechanisms and drug effects will enable us to target most specifically the different NDs with reduced side effects. By combining advanced molecular and electrophysiological studies of drug-induced improved synaptic plasticity with computational modeling of restored synaptic circuits, we expect to elucidate novel therapeutic mechanisms downstream of BDNF/TrkB signaling, with clear benefit for the treatment of AD and HD.