Endogene Inhibitoren der NO-Synthase und kardiovaskuläres Risiko

Die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) im Gefäßendothel spielt eine wichtige Rolle für die physiologischen Funktionen der Gefäßwand. NO bewirkt eine endothelabhängige Vasodilatation, es hemmt die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten, es hemmt Zellproliferation und Radikalbildung in der Gefäßwand. Die als "endotheliale Dysfunktion" bezeichnete Einschränkung der NO-vermittelten Vasodilatation bei Patienten mit Hypercholesterinämie und anderen kardiovaskulären Störungen läßt sich interessanterweise durch Gabe von L-Arginin (der biochemischen Vorstufe von NO) aufheben, obwohl die Plasmakonzentration von L-Arginin (50 - 100µM) deutlich über der Michaelis-Menten-Konstante der gereinigten NO-Synthase (2µM) liegt. Dieses als L-Arginin-Paradox bezeichntete Phänomen könnte durch das Vorhandensein eines endogenen Inhibitors der NO-Synthase zu erklären sein. In der Tat wurden methylierte Analoge von L-Arginin als endogen vorkommende Inhibitoren der NO-Synthase beschrieben: die größte Bedeutung kommt dabei dem asymmetrischen Dimethylarginin (ADMA) zu. Es liegt in etwa 10fach höherer Konzentration vor als NG-Monomethyl-L-Arginin (L-NMMA) und deshalb hat sich das Interesse auch auf ADMA fokussiert. Die erste Erkrankung, bei der eine erhöhte Konzentration von ADMA impliziert wurde, war Niereninsuffizienz. Die Idee war unkompliziert: da über die Nieren kein ADMA mehr ausgeschieden werden konnte, kam es zu einem Anstieg von ADMA im Plasma und somit zur Hemmung der NO-Synthese mit nachfolgenden kardiovaskulären, neurologischen und weiteren Effekten. Wir konnten kürzlich in einer Studie an Dialysepatienten zeigen, daß ADMA ein starker und unabhängiger Prediktor für Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse ist. Somit kann ADMA als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen bei chronischer Niereninsuffizienz bezeichnet werden. ADMA wird durch Methylierung von Argininresiduen in Proteinen synthetisiert und freigesetzt, wenn die Proteine hydrolysiert werden. ADMA entsteht in vielen Zelltypen, auch in Endothelzellen, und wird über den Urin oder durch Metabolisierung ausgeschieden. ADMA kann durch das Enzym Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolase (DDAH) zu Citrullin und Dimethylamin abgebaut werden. Das bedeutet, daß die Plasmakonzentrationen von ADMA nicht nur durch die renale Funktion, sondern auch durch die DDAH-Aktivität beeinflußt werden. Dies wird auch dadurch deutlich, daß ADMA mit der Ereignisrate von akuten kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion signifikant korrelierte. Es ist also möglich, daß eine DDAH-Dysfunktion der primäre Mechanismus sein könnte, der einer erhöhten ADMA-Plasmakonzentration ursächlich ist. Die Untersuchung der Bedeutung von ADMA und seinen Abbauprodukten Citrullin und Dimethylamin als Indexparameter der DDAH-Aktivität bei verschiedenen Krankheitsbildern, aber auch in Zellkultur, bilden den Schwerpunkt des Instituts für Klinische Pharmakologie. Desweiteren steht die pharmakologische Beeinflussung der erhöhten ADMA-Plasmakonzentrationen im Mittelpunkt.