Signaltransduktion von JAK2-V617F

Die Identifizierung einer konstitutiv aktiven JAK2-Mutante, nämlich JAK2-V617F, im Jahr 2005 war ein Meilenstein für das Verständnis von Philadelphia-Chromosom-negativen myeloproliferativen Neoplasmen. Die JAK2-V617F-Mutation führt zu einer Zytokin-Hypersensitivität, einer konstitutiven Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs und einem zytokinunabhängigen Wachstum. Da wir eine konstitutive Phosphorylierung von Gab1 in Gegenwart von JAK2-V617F, aber nicht in Gegenwart von JAK2 beobachtet haben, stellen wir die Hypothese auf, dass Adapterproteine der Gab-Familie die JAK2-V617F-vermittelte MAPK-, PI3K- und PLC-Aktivierung erleichtern könnten. Darüber hinaus stellen wir die Hypothese auf, dass Gab-Adapterproteine eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der Zytokin-Hypersensitivität spielen, indem sie stimulierende und hemmende Signalereignisse in Abhängigkeit vom Grad der JAK2-V617F-Expression integrieren. Um JAK2-V617F-abhängige Krankheiten zu verstehen, ist es wichtig, einen dynamischen Überblick über die fehlregulierte Signalübertragung als Reaktion auf die JAK2-V617F-Expression zu gewinnen. In diesem Projekt wird das molekulare Zusammenspiel von Gab1 und JAK2-V617F untersucht.

Signal Transduktion von JAK2-V617F

The identification of a constitutively active mutant of JAK2, namely JAK2-V617F in the year 2005 was a milestone in the understanding of Philadelphia-chromosome negative myeloproliferative neoplasms. The JAK2-V617F mutation confers cytokine hypersensitivity, constitutive activation of the JAK-STAT pathway, and cytokine independent growth. Since we observed constitutive phosphorylation of Gab1 in the presence of JAK2-V617F but not in the presence of JAK2 we hypothesise that adapter proteins of the Gab family may facilitate JAK2-V617F-mediated MAPK, PI3K and PLC activation. Furthermore, we hypothesize, that Gab adapter proteins play a key role in mediating cytokine hypersensitivity by integrating stimulatory and inhibitory signalling events in dependence of the level of JAK2-V617F expression. Gaining a dynamic view on misregulated signalling in response to JAK2-V617F expression is crucial for understanding JAK2-V617F-dependent-diseases. In this project study the molecular interplay of Gab1 and JAK2-V617F.