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HiChol-Translationales Netzwerk zu hereditären intrahepatischen Cholestasen

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Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg

HiChol-Translationales Netzwerk zu hereditären intrahepatischen Cholestasen

Scharnhorststr. 34-37

10115 Berlin

Bei der hereditären intrahepatischen Cholestase handelt es sich um eine seltene, heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine gestörte Gallebildung und eine fortschreitende Lebererkrankung gekennzeichnet sind, die häufig eine Lebertransplantation (OLT) erforderlich macht. Die schwerwiegenden Verlaufsformen die sog. Progressiven familiären intrahepatischen Cholestasen (PFIC) treten bei 1 von 50.000 Geburten auf, machen aber 10-15% der neonatalen Cholestasen aus. Das klinische Erscheinungsbild ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Gene und genetischen Varianten sehr unterschiedlich. Late onset Formen bei Erwachsenen sind ebenfalls möglich und können zu Leberzirrhose und hepatobiliären Tumoren führen. In mehreren Subtypen ist das Malignitätsrisiko für hepatobiliäre Tumore, insbesondere hepatozelluläre Karzinome (HCCs), bereits bei Kindern stark erhöht. Die Prävalenz und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen dieser Komplikation sind bisher weitestgehend unbekannt.

Ziele des translationalen Netzwerks sind die Charakterisierung genetischer Varianten bei Patienten mit schwerer intrahepatischer Cholestase, die Vorhersage und Analyse der Auswirkungen neuer Varianten mit Hilfe von in silico Modellierung, Zellkulturmodellen, sowie aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gewonnenen Leberzellen und Organoiden. Auf diese Weise können die molekularen Folgen von Varianten in einem oder mehreren Cholestase-assoziierten Genen auf die Gallesekretion, mögliche Anpassungsmechanismen sowie die Tumorentwicklung untersucht und künftige therapeutische Angriffspunkte und Konzepte ermittelt werden. Sowohl PFIC als auch ihre Behandlung mit neuartigen Inhibitoren der intestinalen Gallensäureaufnahme verändern die Gallensäurezusammensetzung im Darm mit bisher unbekannten Folgen, die in einem neuen Teilprojekt untersucht werden sollen. Das Netzwerk umfasst zudem ein prospektives klinisches Register, das ein besseres Verständnis dieser seltenen Krankheitsgruppe ermöglicht und gleichzeitig klinische Erkenntnisse liefert, die die Diagnose, Überwachung und Behandlung in Zukunft verbessern werden.

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