Struktur/Wirkevaluierung von neuen "Multidrug-Resistance" (MDR)-Modulatoren in vitro und in vivo

Die transmembranere Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp) spielt eine zentrale Rolle in der Multidrug-Resistenz von Tumorerkrankungen und in der AIDS-Therapie, von der selbst Wirkstoffe mit neuem Wirkprinzip betroffen sind. Nach dem Scheitern alternativer Ansätze zur MDR-Bekämpfung ist der Einsatz von MDR-Modulatoren die erfolgversprechendste Option.
Offene Probleme der MDR-Modulatoren wie P-gp-Substrateigenschaften, Toxizitäten und P-gp-Induktionen sind bislang nicht gelöst.
Von uns entwickelte erste Käfigdimere weisen diese Probleme nicht auf. Erste monomere Derivate weisen die Probleme von Substrateigenschaften und Toxizität ebenfalls nicht auf. Da mit dem Fehlen einer hochaufgelösten Struktur targetbasierte Untersuchungen zu Struktur/Wirkungsbeziehungen nicht möglich sind, soll durch gezielte Strukturmodifikationen in den dimeren und Monomeren ein günstiger Einfluß von Strukturelementen auf die Wirksamkeit der P-gp-Hemmung im Vergleich zu nichtbeobachteten Substrateigenschaften und P-gp-Induktion als den wesentlichen Wirkstoffkriterien charakterisiert werden. Auf der Basis von in-vitro Daten zur Wirkeffektivität sollen in-vivo Untersuchungen an tumorzelltransplantierten Mäusen die in-vitro Wirkaktivitäten bestätigen.