Die Rolle von Trinukleotidexpansionen im Gen für das Poly(A)-Bindungsprotein 2 bei der Oculopharyngealen Muskeldystrophie

Einige Erkrankungen des Menschen beruhen auf Fehlfaltungen oder Aggregationen von Proteinen. Zu dieser Gruppe von Krankheiten gehören solche, bei denen durch Trinukleotidexpansionen in einem Gen homopolymere Aminosäuresequenzen im Genprodukt auftreten, die zu einer intrazellulären Aggregation des betroffenen Proteins führen. Die Oculopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD) wird durch die Expansion eines Polyalanintrakts am N-Terminus des Poly(A)-Bindungsproteins II (PABP 2) verursacht. PABP 2 ist an der Synthese der Poly(A)-Schwänze der mRNA im Zellkern beteiligt. In den Zellkernen des Muskelgewebes von Patienten treten charakteristische filamentöse Strukturen auf, die sich durch Antikörper gegen PABP 2, sowie gegen Ubiquitin und das Proteasom anfärben lassen. Das mutierte PABP 2 ist in vitro in seiner Aktivität nicht vom Wildtyp zu unterscheiden, und vorläufige Experimente legen den Schluss nahe, dass in OPMD-Zellen kein Polyadenylierungsdefekt vorliegt. Wir wollen in einem Zellkulturmodell von OPMD die Zusammensetzung der filamentösen Aggregate, eine eventuell veränderte Stabilität des mutierten PABP 2 und die Polyadenylierung der mRNA untersuchen. In vitro sollen das Wildtyp-Protein sowie Varianten mit einer Expansion, bzw. einer Deletion des Polyalanintraktes hinsichtlich ihrer Aggregationsneigung, Struktur und Stabilität untersucht werden.