Rolle des Matrixproteins Cyclophilin D bei der Steuerung der mitochondrialen Permeability-transition Pore

Bis vor Kurzem war die molekulare Natur der Permeability Transition"-Pore (PTP) ungeklärt. Jetzt gibt es Evidenz, dass die Pore von zwei Dimeren der FOF1-Synthase gebildet wird. Die Öffnung der PTP kann durch Cyclosporin A blockiert werden. Diese Blockade wird durch das Matrix-Protein Cyclophilin D (CypD) vermittelt. Bei der CypD knock-out Maus (Ppif-/-) ist dieser Mechanismus gestört und lässt damit Rückschlüsse auf Details des Mechanismusses zu. CypD ist in der Lage die PTP zu modulieren, weil es den Inhibitor Cyclosporin A (CsA) bindet und ebenfalls Einfluss auf den Aktivator Phosphat besitzt. In Experimenten an isolierten Mitochondrien aus Leber und Hirn sowie mit Einzelkanaluntersuchungen an Mitoplasten aus innerer Mitochondrienmembran werden die Auswirkungen untersucht und mit der Wildtyp-Maus verglichen. Interessanterweise kann CsA in Lebermitochondrien einer CypD knock-out Maus die PTP weiterhin blockieren, doch mit einer 1.500fach geringeren Sensitivität. In Hirn-Mitochondrien wird gezeigt, dass CypD die Pore für die Permeability Transition sensitiviert und dass Inhibition durch CsA oder CypD knock-out die Komplex I-vermittelten mitochondrialen Funktionen und die Stabilität gegen Ca2+-Stress verbessert.

Kooperationen:

Prof. Dr. Jeffery Molkentin, Dept. of Pediatrics, University of Cincinnati, USA