P2X7-Rezeptor: Charakterisierung der Ionenkanalpore und Identifizierung von Interaktionspartnern

Ligand-gesteuerte P2X7-Rezeptoren sind besonders auf Immunzellen vorhanden, auf denen sie durch extrazelluläres ATP aktiviert werden, das bei Zellschäden freigesetzt wird. P2X7-Rezeptoren sind vielversprechende Wirkorte für neue Arzneimittel, wie die aktuelle klinische Entwicklung von P2X7-Rezeptor-Antagonisten gegen Schmerzen belegt. Eine Besonderheit des P2X7-Rezeptors ist, dass dessen anhaltende Aktivierung die Ausbildung einer cytolytische Pore für größere Moleküle bewirkt, die zum Zelltod führt. Das beantragte Projekt beruht auf eigenen Vorarbeiten, die (i) eine regulatorische Rolle der für den P2X7-Rezeptor typischen großen C-terminalen Endodomäne im Öffnen und Schließen des Ionenkanals aufzeigen und (ii) die Hypothese stützen, dass die cytolytische Porenbildung nicht durch den P2X7-Rezeptor selbst erfolgt, sondern durch andere Proteine. Zu (i) soll das Zusammenspiel der Membran-durchspannenden Domäne und der C-terminalen Endodomäne des P2X7-Rezeptors für das An- und Abschalten sowie die Kationen-Permeation aufgeklärt werden. Zu (ii) sollen Proteine aufgespürt werden, die in Folge der P2X7-Rezeptor-Aktivierung die Ausbildung der cytolytischen Pore vermitteln. Alle Ziele werden in enger Zusammenarbeit der beiden Arbeitsgruppen entsprechend ihrer elektrophysiologischen oder molekularbiologisch-biochemischen Ausrichtung angegangen. Wir versprechen uns ein vertieftes Verständnis der grundlegenden molekularen Eigenschaften dieses ungewöhnlichen Ligand-gesteuerten Ionenkanals sowie die Identifizierung von Proteinen, die eine wichtige Rolle beim Zelltod spielen könnten.