Penelope

Eine Phase III Studie zur Evaluation von Palbociclib (PD-0332991) ein Hemmer der Cyclin-Kinase 4/6 bei Patientinnen mit HR+/HER2-normalem primärem Brustkrebs, mit hohem Rückfallrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie.

• Arm A: 1 Jahr Placebo 13 Zyklen (Zyklus: 3Wochen einmal täglich 125mg, 1 Woche Pause)
• Arm B: 1 Jahr Palbociclib 13 Zyklen (Zyklus: 3Wochen einmal täglich 125mg, 1 Woche Pause)

Als Hintergrundtherapie erhalten alle Patientinnen eine endokrine Behandlung
entsprechend AGO-Leitlinie.

Die prospektive, internationale Phase III Studie PENELOPE^B  wurde entwickelt, um zu zeigen, dass durch Palbociclib im Vergleich zu Plazebo das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS)  bei prä- und postmenopausalen Frauen, die auf eine neoadjuvante taxanhaltige Chemotherapie schlechter als mit einer pathologisch kompletten Remission angesprochen haben, verbessert. Diese Patientinnen mit HR-positivem/HER2-normalem Brustkrebs im Frühstadium haben ein hohes Rückfallrisiko. Die Patientinnen erhalten gleichzeitig eine standardmäßige, adjuvante endokrine Therapie nach Abschluss der chirurgischen Behandlung und der Strahlentherapie. Um Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko zu erkennen, wird das CPS-EG Stagingsystem eingesetzt. Es kombiniert das klinische Stadium vor der neoadjuvaten Therapie (CS), das pathologische Stadium nach der neoadjuvanten Behandlung (PS), das Grading (G) und den Östrogen-Rezeptorstatus (E).

PD-0332991 (Palbociclib) ist ein oral einzunehmender, hochselektiver Inhibitor der CDK4/6-Kinaseaktivität. Die zelluläre DNA-Synthese wird dadurch verhindert, dass der Übergang des Zellzyklus' von der G1- Phase zur S- Phase durch Blockade der Phosphorylierung des Retinoblastoms (Rb) unterbunden wird. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass ein luminaler ER-Subtyp, gesteigerte Expression von Cyclin D1 und des Rb-Proteins und eine verminderte p16-Expression mit einer Sensitivität für Palbociclib assoziiert sind.
Die PENELOPE^B Studie wird von der German Breast Group (GBG) in Zusammenarbeit mit der AGO-B Studiengruppe, der Breast International Group (BIG), dem National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) und Pfizer gesponsort.

Phase III study evaluating palbociclib (PD-0332991), a Cyclin-Dependent Kinase (CDK 4/6 Inhibitor in patients with hormone-receptor-positive, HER2-normal primary breast cancer with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy.

The prospective, international phase III study PENELOPEB is designed to determine whether palbociclib provides superior invasive disease-free survival (iDFS) as compared to placebo, when added to standard antihormonal therapy, in pre- and postmenopausal women who did not achieve pathological complete response to neoadjuvant taxane-containing chemotherapy and have clinical pathological features of high risk of relapse. To identify those patients with high risk for relapse, the CPS-EG scoring system is applied. It combines clinical stage before neoadjuvant treatment (CS), pathological stage after neoadjuvant treatment (PS), grading (G) and estrogen-receptor status (E). Patients with a high composite score are at high risk of relapse, despite receiving local radiotherapy and standard adjuvant endocrine treatment after completion of surgery.
Palbociclib is an investigational oral, selective inhibitor of CDK4/6 kinase activity that in pre-clinical studies was shown to prevent cellular DNA synthesis by prohibiting progression of the cell cycle from G1 to S phase through blocking retinoblastoma (Rb) phosphorylation. Preclinical studies identified luminal ER subtype has elevated expression of cyclin D1 and Rb protein, and reduced p16 expression, which are associated with sensitivity to palbociclib. Preliminary results from a randomized phase II study in patients with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer has shown a significant prolongation of progression-free 2

survival if they were treated with palbociclib in addition to endocrine treatment with letrozole compared to letrozole alone.