Funktionsdefinition der Protein-Tyrosinphosphatase SHP2 in der Interleukin-6 Signaltransduktion

Die Signaltransduktion der Zytokine (Interleukine, Interferone, Wachtumsfaktoren und Chemokine) wird auf verschiedenen Ebenen negativ reguliert. Neben den Zytokin-induzierten SOCS feedback-Inhibitoren spielen hierbei Protein-Tyrosinphosphatasen, die am Rezeptorkomplex oder im Zellkern wirken, eine entscheidende Rolle. Wir konnten bereits die Inhibition der IL-6 Signaltransduktion durch die Rekrutierung von SOCS3 und SHP2 an den Rezeptorkomplex nachweisen. Offen geblieben ist aber die Frage nach der genauen Funktion von SHP2. Mit diesem Forschungsvorhaben sollen zwei alternative Funktionen von SHP2 geprüft werden: 1) SHP2 wirkt nach Aktivierung der Signal­­transduktion als feedback-Inhibitor. Während diese Vorstellung zurzeit weitgehend akzeptiert ist, gibt es erste experimentelle Hinweise, die sie in Frage stellen. 2) SHP2 fungiert entsprechend dem von uns neu formulierten Modell als basaler Repressor der Signaltransduktion, der nach Zytokinstimulation inaktiviert wird und erst so die Signaltransduktion zulässt (De-Repression). Mittels molekularbiologischer, biochemischer und systembiologischer Ansätze soll entschieden werden, welche dieser beiden alternativen Funktionen SHP2 tatsächlich erfüllt. Die zu erwartenden Ergebnisse werden auch über das IL-6-System hinaus für das Verständnis der Signaltransduktion weiterer Wachstumsfaktoren und Interleukine, an denen Protein-Tyrosinphosphatasen beteiligt sind, von Bedeutung sein.