FE 439/7-1: Topologie und Grb2 Interaktionen des intrinsisch ungeordneten Plattform-Proteins Gab1

Die Integration und nachfolgende Verabeitung von multiplen Signalen, die Zellen durch ihre zahlreichen Oberflächenrezeptoren erhalten, ist bisher mechanistisch weitgehend unverstanden. Diese Funktionsprinzipien und -mechanismen aufzuklären ist eine zentrale Herausforderung der Signaltransduktionsforschung und darüber hinaus auch von großer Bedeutung für das Verständnis des Funktionierens von Zellen generell. In dem beantragten Projekt sollen die Komplexbildung eines intrinsisch ungeordneten Proteins der Gab Familie untersucht werden. Gab Proteine sind dynamische Plattformen für die Bildung von Multi-Proteinkomplexen in denen molekulare Signalrechenarbeit geleistet wird. Wir kombinieren zellbiologische, biochemische und struktur-biologische Untersuchungen, um initial die Bildung des Gab1 - Grb2 Komplexes zu untersuchen, welche die Grundlage für nachfolgende, höhermolekulare Komplexbildungen ist. In folgenden Projektphasen soll dann die Rekrutierung weiterer Signalproteine, wie z.B. der PI3 Kinase, an Tyrosin-phosphoryliertes, Grb2-assoziiertes Gab1 untersucht werden. Durch die detaillierten Einblicke in die supramolekulare Organisation von Gab1 Komplexen und deren Änderungen durch Proteinmodifikationen erwarten wir ein besseres Verständnis fundamentaler Prinzipien der höheren Signalprozessierung (Computation) auf der Basis von intrinsisch ungeordneten Proteinen, sowie der physiologischen und pathologischen Funktionen der ubiquitären Gab Proteine.