Entwicklung neuer Effluxpumpeninhibitoren zur Überwindung der Multidrug Resistance

Bei der Behandlung maligner Tumore stellt gegenwärtig die Multidrug Resistance (MDR) einen der größten Hinderungsgründe für eine erfolgreiche Chemotherapie dar. Die Überexpression des Transporters P-Glykoprotein (p-gp) scheint dabei hauptverantwortlich für das Phänomen der MDR zu sein. Eine Reihe chemisch unterschiedlicher Verbindungen, darunter auch bekannte Arzneistoffklassen, sind bekannt, die mit p-gp interagieren und somit die Resistenzerscheinungen zurückdrängen. Der Schwerpunkt unserer Forschung zu neuen Effluxpumpeninhibitoren besteht in der auf bekannten SAR-Studien beruhenden Synthese neuartiger Phenothiazinderivate und anderer Verbindungen, die sich in ihrer aromatischen Grundstruktur, dem lipophilen Linker und dem basischen Molekülteil unterscheiden. So wurden z.B. eine Reihe neuartiger 2,2-Diphenyl-1,3-dioxolan-, 2,2-Diphenyl-1,3-dioxan und 4,5-Diphenyl-1,3-dioxolanderivate entwickelt. Weiterhin wurden verschiedene lipophile Linkerstrukturen und protonierbare, N-haltige Moleküldomainen synthetisiert und hinsichtlich ihrer Struktur als MDR-Modulator optimiert. Die synthetisierten Verbindungen werden in vitro an LLC-PK1-MDR und humanen Caco Zellen getestet. Dabei wird sowohl die Zytotoxizität als auch deren Vermögen, resistente Zellen gegenüber Chemotherapeutika wie Vinblastin und Vincristin zu resensibilisieren, mit Hilfe des MTT-Tests und des Kristallviolett-Assays getestet. Die Resultate zeigen, dass einige unserer Verbindungen bereits bei geringen Konzentrationen die Resistenzerscheinungen aufheben. So zeigen beispielsweise einige Substanzen größere Modulatoraktivitäten als etablierte Inhibitoren wie z.B. Trifluoperazin.