Einfluss von Isoprostanen auf das kardiale Gefäßwachstum nach Myokardinfarkt

Isoprostane sind Prostaglandin-ähnlichen Verbindungen, die durch Radikal-induzierte Peroxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren entstehen. Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung bzw. akutem Myokardinfarkt wird eine deutlich verstärkte Bildung von Isoprostanen beobachtet. Zudem deuten klinische Untersuchungen darauf hin, dass Isoprostane einen prädiktiven Wert für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom haben. Unklar allerdings ist, ob Isoprostane als bioaktive Lipid-Mediatoren die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen direkt beeinflussen. Allerdings konnten wir zeigen, dass Isoprostane durch Aktivierung des Thromboxan A₂-(TP)-Rezeptors VEGF-induzierte Angiogeneseprozesse in vitro und in vivo inhibieren. Basierend auf diesen Erkenntnissen kann die Arbeitshypothese aufgestellt werden, dass Isoprostane die vaskuläre Homöostase sowie kardiales Gefäßwachstum nach Myokardinfarkt beeinträchtigen und so die Morbidität und Mortalität erhöhen. In diesem Zusammenhang vermuten wir, dass Isoprostane die Gefäßneubildung zum einen durch Hemmung der Angiogenese und zum anderen durch Reduktion der Mobilisierung und Differenzierung Gefäßwand-residenter Stammzellen beeinträchtigen. Im beantragten Projekt werden wir diese Hypothesen im Mausmodell des Myokardinfarkts an TP-Rezeptor-Knockout- und Wildtyp-Mäusen überprüfen. Hierzu erhalten Mäuse vor und nach Induktion des Myokardinfarkts das stabile Isoprostan 8-iso-PGF_2a über osmotische Minipumpen, um die dauerhaft erhöhten Isoprostan-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung zu imitieren.

Isoprostanes are prostaglandin-like compounds formed by radical-induced peroxidation of polyunsaturated fatty acids. In patients with coronary artery disease or acute myocardial infarction, a markedly increased formation of isoprostanes is observed. In addition, clinical studies suggest that isoprostanes have predictive value for the occurrence of cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome. However, it is unclear whether isoprostanes, as bioactive lipid mediators, directly influence the pathogenesis of cardiovascular disease. However, we demonstrated that isoprostanes inhibit VEGF-induced angiogenesis processes in vitro and in vivo through activation of the thromboxane A2 (TP) receptor. Based on these findings, a working hypothesis can be made that isoprostanes impair vascular homeostasis and cardiac vascular growth after myocardial infarction, thereby increasing morbidity and mortality. In this context, we hypothesize that isoprostanes impair vascular remodeling first by inhibiting angiogenesis and second by reducing mobilization and differentiation of vessel wall-resident stem cells. In the proposed project, we will test these hypotheses in the mouse model of myocardial infarction using TP receptor knockout and wild-type mice. For this purpose, mice will receive stable isoprostane 8-iso-PGF2a via osmotic minipumps before and after induction of myocardial infarction to mimic the permanently elevated isoprostane plasma concentrations in patients with coronary artery disease.