Einfluss des Zelloberflächenrezeptors RAGE auf die pulmonale Physiologie im Rahmen der Alterung

RAGE (receptor for advanced glycation end-products) ist ein Zelloberflächenprotein der Immunglobulinsuperfamilie. RAGE kommt physiologisch vor allem in der Lunge vor, und hier besonders im intakten Alveolarepithel sowie als lösliche Form (sRAGE) in der Lungenlavage. Dagegen kommt RAGE im pathologisch veränderten Lungengewebe, wie z. B. im Bronchialkarzinom, kaum noch vor. Trotz intensiver Forschungen ist seine genaue pulmonale Funktion noch relativ unklar. Da RAGE die Zelladhäsion verstärkt und das intakte Alveolarepithel aufgrund der Atmung chronisch biomechanischen Kräften ausgesetzt ist, vermuteten wir die Bedeutung von RAGE bei der Unterstützung der pulmonalen Biomechanik. Im Rahmen der ersten Förderperiode haben wir diese Vermutung insbesondere durch Studien an der isolierten Lunge von RAGE knock out-Mäusen bestätigen können. Diese zeigten, dass RAGE die Compliance (Dehnbarkeit) der Lunge reduziert und die elastischen Rückstellkräfte erhöht, welche für die passive Ausatmung wichtig sind. Weiterführende Studien zeigten, dass diese biomechanischen Veränderungen sowohl direkt (RAGE-Interaktion zwischen benachbarten Zellen) als auch indirekt (RAGE-abhängige Bildung von Elastin) durch RAGE vermittelt sein könnten. Neben RAGE hatte aber auch das Altern, das mit einem Anstieg an AGEs (advanced glycation end-products) verbunden ist, einen Einfluss auf diese biomechanischen Parameter. Da RAGE nun das Vorhandensein des Enzyms Glyoxalase 1 reduziert, welches die Bildung der AGEs einschränkt, vermuten wir einen weiteren indirekten Effekt von RAGE auf die pulmonale Biomechanik über die altersassoziierte Proteinmodifikation von Elastin mit AGEs. Daher wollen wir uns im Fortsetzungsprojekt mit der RAGE-Abhängigkeit der AGE-Modifikation von Elastin und seinem Effekt auf die pulmonale Biomechanik beschäftigen sowie dem simultanen Einfluss der physischen Aktivität (Laufradmodell). Da RAGE und sRAGE durch N-Glykosylierung vor proteolytischem Abbau geschützt werden, wollen wir zudem die Zuckerstruktur von RAGE untersuchen. Unsere bisherigen Studien zeigten aber auch einen vaskulären Einfluss von RAGE in Verbindung mit einer RAGE-abhängigen Bildung von Endoglin, einem Endothelzellprotein in den Lungenkapillaren, sowie einem altersabhängig stabilen Pulmonalarteriendruck. Aus diesem Grund soll im Fortsetzungsprojekt ferner die Dichte an alveolären Gefäßen sowie die Anpassung der Gefäße an eine kurzzeitige pulmonale Hypoxie durch Vasokonstriktion RAGE-abhängig untersucht werden. Ferner sollen Komponenten des TGF-b-Signalweges herausgearbeitet werden, über die RAGE vermutlich die Bildung von Elastin und Endoglin verstärkt.