Development of novel dual-targeting anti-malaria drug leads (DualTargApi)

Plasmodium falciparum, ein Protozoen Parasit der Malaria verursacht, hat nach wie vor hohe klinische Relevanz und negativen sozioökonomischen Auswirkungen, vor allem in Entwicklungsländern. Er besitzt ein umfangreiches Repertoire an konservierten Proteinen, einschließlich der an Chromatin-Änderungen und an Histon-Modifikationen beteiligten Enzyme. Diese Enzyme spielen eine wichtige Rolle in epigenetischen Mechanismen für die räumlich-zeitliche Regulierung der Genexpression, die für das Wachstum und die Differenzierung von Parasiten entscheidend sind. In Plasmodium falciparum spielen beispielsweise Histondeacetylasen (HDAC), Histonacetyltransferasen (HAT) und Methyltransferasen (HMT) eine Schlüsselrolle bei der Zellzyklusprogression und insbesondere bei der Kontrolle der variablen Oberflächengenexpression, die an der Immunreaktion durch den Parasiten beteiligt sind. Diese Enzyme stellen somit valide therapeutische Ziele dar. In Vorarbeiten haben wir neuartige HDAC-Inhibitoren gegen verschiedene Parasiten, darunter Plasmodium falciparum, getestet. Des Weiteren zeigen vorläufige Daten mit Dual-Target-Inhibitoren, die wir durch Fusion von anderen Inhibitoren mit HDAC-Inhibitoren erhalten haben, eine starke antiplasmodische Aktivität gegen resistente P. falciparum Stämme. Die Synergie der Hemmung beider Targets wurde in einem Kombinations-Assay bestätigt, bei dem die Kombination von zwei einzelnen Wirkstoffen eine starke Hemmung des Parasitenwachstums (Pf3D7) bei niedriger Konzentration zeigte. Im vorliegenden Projekt werden wir die grundlegenden Prinzipien und Ergebnisse nutzen, um diese Verbindungen gegen P. falciparum zu testen und die Inhibitoren zu wirksamen, selektiven und in vivo aktiven Wirkstoffkandidaten zu entwickeln. Das Ziel ist die Entwicklung und Testung neuartiger hybrider antiparasitischer Verbindungen mit einem hohen Potenzial, die Resistenzentwicklung bei den Parasiten (PfDd2) zu verzögern oder zu umgehen. Somit ergibt sich die Möglichkeit, neue Behandlungsmöglichkeiten mit effektiven Kombinationsmöglichkeiten für die beiden parasitären Erkrankungen bereitzustellen. Parallel dazu untersuchen wir die Wirkungsweise der vielversprechendsten Verbindungen auf molekularer Eben um die Funktionsweise dieser Enzyme bei den beiden Parasiten besser zu verstehen. Dies könnte durch die chemisch-biologische Synergie des Projektes erreicht werden um damit auch die Qualität der Behandlungen gegen Apicomplexa Parasiten weiter zu verbessern.