SFB1436/2 Neuronal Resourcen der Kognition. Projekt A07 Mobilisierung neuronaler Ressourcen durch die orexinerge Stimulation hippokampaler Schaltkreise

Orexinerge Neuronen sind ein zentraler Bestandteil des Wachheitsregulationssystems. Ihre Aktivität weist einen ausgeprägten zirkadianen Rhythmus auf und kann zirkadiane Schwankungen der kognitiven Leistungsfähigkeit erklären. In diesem Projekt untersuchen wir das Potenzial der orexinergen Neuromodulation zur Mobilisierung kognitiver Ressourcen durch Stimulation der Signalübertragung vom präfrontalen Kortex (PFC) zum Hippocampus und zur Modifizierung verfügbarer Ressourcen in intrahippocampalen Mikroschaltkreisen. Durch die Untersuchung der Schaltkreise mittels akuter Phasenverzögerung bei Mäusen – einem physiologisch relevanten zirkadianen Modell – konnten wir zuvor Defizite im hippocampalen Gedächtnisabruf nachweisen, die die Bildung zellulärer Engramme im Gyrus dentatus (DG) beeinträchtigen. Die akute Phasenverzögerung aktivierte zudem orexinerge Neuronen im lateralen Hypothalamus und neuronale Populationen im Nucleus supramammillaris (SUM). Wir identifizierten SUM-Relaisneuronen, die den präfrontalen Kortex (PFC) und den Gyrus dentatus (DG) verbinden, sowie Mooszellen im Hilus des DG als vielversprechende Kandidaten für eine Orexin-vermittelte Modulation, wahrscheinlich über den Orexin-Rezeptor Typ 1. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wollen wir nun die präzisen Schaltkreismechanismen bestimmen, die an der orexinergen Modulation dieser Schaltkreise beteiligt sind, und ihr Potenzial für gezielte Interventionen zur Mobilisierung kognitiver Ressourcen untersuchen. Zu diesem Zweck untersuchen wir (1) die Rolle lokaler Mooszellschaltkreise und SUM-DG-Projektionen bei der Ressourcenmobilisierung, (2) die zustandsspezifische Modulation kognitiver Ressourcen durch Orexin und deren Wechselwirkung mit dem Alterungsprozess sowie (3) gemeinsam mit CO4 die Wirksamkeit pharmakologischer Orexin-Manipulation zur Verbesserung der kognitiven Funktion in translationalen, zwischen Maus und Mensch angeglichenen Paradigmen.

CRC1436/2 “Neural Resources of Cognition” Project A07: Mobilising neuronal resource by orexinergic modulation of hippocampal circuits

Orexinergic neurons are a central component of the wake-promoting system. Their activity displays a strong circadian rhythm and may help to explain circadian fluctuations in cognitive performance. In this project, we aim to explore the potential of orexinergic neuromodulation in mobilising cognitive resource by stimulating prefrontal cortex (PFC)-to-hippocampus signalling and in modifying available resources in intrahippocampal microcircuit function. Probing the circuitry by acute phase delay in mice as a physiologically relevant circadian strain, we previously demonstrated deficits in hippocampal memory retrieval that affect the formation of cellular engrams in the dentate gyrus (DG). Acute phase delay further activated orexinergic neurons in the lateral hypothalamus and neuronal populations in the supramammillary nucleus (SUM). We identified SUM relay neurons connecting the PFC and the dentate gyrus (DG), as well as mossy cells in the hilus of the DG as prime candidates for an orexin-mediated modulation, likely via Orexin receptor type 1. Building on these findings, we now aim to determine the precise circuit mechanisms involved in orexinergic modulation of this circuitry and to explore its potential for targeted intervention to mobilise cognitive resource. To this end we investigate (1) the role of local mossy cell circuits and SUM-to-DG projections in resource mobilisation, (2) the state-specific modulation of cognitive resources by orexin and its interaction with ageing, and (3) together with C04 explore the potency of pharmacological orexin manipulation to enhance cognitive function in translational paradigms aligned between mice and humans.