Signalproteine als intrazelluläre Zielstrukturen für Peptide: ein neuer, gezielter, molekular-therapeutischer Ansatz

Die Homöostase eines Organismus wird durch lösliche Mediatoren wie Hormone und Zytokine reguliert. Diese Botenstoffe aktivieren diverse intrazelluläre Signalwege, die in komplexen Netzwerken interagieren. Die zeitliche und räumliche Orchestrierung dieser Signalwege wird streng kontrolliert. Eine nicht ausbalancierte Aktivierung der Signalwege führt zu schweren immunologischen, entzündlichen oder proliferativen Krankheiten. Eine besondere Bedeutung in der Verschaltung dieser Signalwege nehmen "multi-site docking" Proteine wie Gab1 ein. Eine Fehlregulation von Gab1 wird unter anderem bei Brust- und Darmkrebs sowie bei Leukämien beschrieben. Multi-site docking Proteine haben keine enzymatische Funktion, sondern vermitteln über Protein-Protein Interaktionen zwischen verschiedenen anderen Signalmolekülen die Vernetzung diverser Signalwege. "multi-site docking" Proteine integrieren somit – fast wie ein molekularer Computer – verschiedene Signalwege. Dies macht sie zu vielversprechenden Zielen in der Entwicklung neuer Therapieansätze. Die große Bedeutung von Gab1 in physiologisch und patho-physiologisch wichtigen zellulären Prozessen ermutigt uns Gab1 als therapeutisches Ziel in den Vordergrund zu bringen.

Die zurzeit vorherrschenden therapeutischen Strategien basieren auf der Blockade spezifischer extrazellulärer Signalkomponenten (z. B. Rezeptoren, Mediatoren) mit Biologicals, wie z.B. therapeutischen Antikörpern, oder auf der Hemmung intrazellulärer Signalproteine (z. B. Kinasen) mit Zell-durchlässigen, pharmakologischen Inhibitoren. Jedoch ist der Einsatz solcher Inhibitoren durch unspezifische "off-targets" und die primäre Wirkung gegen Signalproteine mit enzymatischer Funktion eingeschränkt. Das für die Signalintegration essenzielle intrazelluläre Gab1 kann jedoch nicht durch Inhibitoren gehemmt werden, da es keine enzymatische Funktion hat. Wir postulieren daher die Anwendung von therapeutischen Peptiden zur gezielten Kontrolle der Gab1 Funktion. Peptide sind kurze Aminosäureketten mit geringer Größe. Die hohe Bindungsspezifität von Peptiden und die Möglichkeit in nicht enzymatische Prozesse wie Protein-Protein Interaktionen einzugreifen, eröffnen die Möglichkeit gezielt die Funktion von Gab1 zu steuern. Bisher ist der Einsatz von therapeutischen Peptiden wegen ihrer geringen Zellpermeabilität und kurzen Halblebenszeit schwierig und beschränkt sich primär auf extrazelluläre Anwendungen.

Signaling proteins as intracellular targets for peptides: a new, targeted, molecular-therapeutic approach

The homeostasis of an organism is regulated by soluble mediators such as hormones and cytokines. These messengers activate various intracellular signalling pathways that interact in complex networks. The temporal and spatial orchestration of these signalling pathways is strictly controlled. An unbalanced activation of the signalling pathways leads to severe immunological, inflammatory or proliferative diseases. Multi-site docking proteins such as Gab1 play a particularly important role in the interconnection of these signalling pathways. Misregulation of Gab1 has been described in breast and colon cancer and leukaemia, among others. Multi-site docking proteins do not have an enzymatic function but mediate the networking of various signalling pathways via protein-protein interactions between various other signalling molecules. "Multi-site docking proteins thus integrate different signalling pathways - almost like a molecular computer. This makes them promising targets in the development of new therapeutic approaches. The great importance of Gab1 in physiologically and patho-physiologically important cellular processes encourages us to focus on Gab1 as a therapeutic target.

The currently prevailing therapeutic strategies are based on the blockade of specific extracellular signaling components (e.g. receptors, mediators) with biologicals, such as therapeutic antibodies, or on the inhibition of intracellular signalling proteins (e.g. kinases) with cell-permeable pharmacological inhibitors. However, the use of such inhibitors is limited by non-specific "off-targets" and the primary effect against signalling proteins with enzymatic function. However, intracellular Gab1, which is essential for signal integration, cannot be inhibited by inhibitors because it has no enzymatic function. We therefore postulate the use of therapeutic peptides for the targeted control of Gab1 function. Peptides are short amino acid chains of small size. The high binding specificity of peptides and the possibility of interfering with non-enzymatic processes such as protein-protein interactions open up the possibility of specifically controlling the function of Gab1. Until now, the use of therapeutic peptides has been difficult due to their low cell permeability and short half-life and is primarily limited to extracellular applications.