Gallensäurerezeptoren und ihre Rolle bei maladaptiven Prozessen in Cholangiozyten und biliären Erkrankungen

Gallengangskrebs, auch bekannt als Cholangiokarzinom (CCA9), macht etwa 2 % aller bösartigen Erkrankungen aus. Die Inzidenz des intrahepatischen CCA nimmt jedoch zu, und die Prognose des CCA ist düster, so dass eine chirurgische Resektion oder eine Lebertransplantation die einzigen kurativen Behandlungsmöglichkeiten darstellen. Chronische Entzündungen der Gallengänge und der umliegenden Pfortader sind ein Kennzeichen der Pathogenese des CCA. Chronische Erkrankungen der intra- und extrahepatischen Gallengänge wie die primär biliäre Cholangitis (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) begünstigen die Entstehung von CCA. Gallensäuren (BA) spielen sowohl bei der Schädigung als auch bei der Regeneration der Leber eine grundlegende Rolle. Die Wirkungen von Gallensäuren werden durch verschiedene Rezeptormoleküle vermittelt, darunter nukleäre Gallensäurenrezeptoren (BARs) und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) wie der Takeda G-Protein-gekoppelte Rezeptor-5 (TGR5, GPBAR1) oder der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-2 (S1PR2). Während sekundäre BAs nachweislich die epitheliale Barrierefunktion in verschiedenen Epithelzellen durch Unterbrechung der Integrität der Tight Junctions beeinträchtigen, können BARs wie TGR5 Epithelzellen an der Grenzfläche zur Galle durch erhöhte Bikarbonatsekretion sowie Phosphorylierung und Stabilisierung von Tight Junctions und Adhäsionsmolekülen schützen.
TGR5 wird in biliären Epithelzellen (BECs, Cholangiozyten) im gesamten Gallenbaum einschließlich des extrahepatischen Gangs und der Gallenblase sowohl bei Menschen als auch bei Nagetieren exprimiert. TGR5 ist sowohl in der apikalen Membran als auch im primären Zilium lokalisiert, das die Schnittstelle der BECs mit der Galle darstellt. Zuvor hatten wir eine wesentliche Rolle von TGR5 und TGR5-abhängigen Signalen für die BA-induzierte BEC-Proliferation identifiziert. Neben der Proliferation schützt TGR5 BECs vor BA-Toxizität und bewahrt die Integrität der epithelialen Barriere. Zu den Mechanismen, die zu dieser Schutzwirkung beitragen, gehören anti-apoptotische Signale, die Stärkung der Integrität der Tight Junctions und eine erhöhte Chlorid- und Bikarbonatsekretion. Letztere trägt zur Bildung des so genannten "Bikarbonat-Schirms" bei, der die Barriere des Gallengangsepithels vor der Detergenzaktivität der biliären BAs schützt. Das Fehlen von TGR5 bei Mäusen wurde mit einer Fehlanpassung an Verletzungen in Verbindung gebracht, die sich in einer verschlimmerten Gallenverletzung, einer verringerten kompensatorischen Gallenproliferation, einem erhöhten Portaldruck und einer schnellen Entwicklung einer Leberfibrose äußert. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen beobachteten wir eine krankheits- und zelltypspezifische Herunterregulierung von TGR5 in BECs von Patienten mit PSC, einer seltenen cholestatischen Lebererkrankung, die durch chronische Entzündung und fortschreitende Fibrose der intra- und extrahepatischen Gallengänge gekennzeichnet ist. Mäuse, denen die hepatozytäre Phospholipid-Floppase Abcb4 fehlt, rekapitulieren den Aspekt der progressiven fibrosierenden Cholangitis der menschlichen PSC und entwickeln auch intrahepatische Malignität. Wir haben vor kurzem beschrieben, dass die Reduktion von TGR5 in BECs von Abcb4^-/- Mäusen die Entwicklung des entzündlichen, reaktiven BEC-Phänotyps auslöst, der für die sklerosierende Cholangitis typisch ist, wie durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung nachgewiesen wurde. Im Gegensatz dazu wurde durch die Überexpression von TGR5 der reaktive BEC-Phänotyp aufgehoben, was auch durch norUDCA-Fütterung erreicht werden konnte. Letzteres war mit einer Normalisierung der TGR5-Expression in BECs von Abcb4^-/--Mäusen verbunden. Damit haben wir einen bisher unbekannten Wirkmechanismus von norUDCA identifiziert, der derzeit in einer klinischen Studie der Phase III für PSC getestet wird. Zusätzlich zu TGR5 exprimieren auch BECs und Immunzellen S1PR2. Während sich die Leberschädigung bei TGR5^-/- verschlimmerte, führte die Ausschaltung von S1PR2 zu einer Verbesserung der Leberschädigung. Inwieweit sich die Funktionen dieser beiden BARs überschneiden und in welchen Aspekten sich ihre Rolle in BECs unterscheidet, ist noch unklar. Darüber hinaus ist das Zusammenspiel von TGR5 und S1PR2 in verschiedenen Leberzellen während der Cholestase nur unvollständig verstanden. Sowohl TGR5 als auch S1PR2 sind Zielmoleküle für Medikamente, die bei Lebererkrankungen eine Vielzahl von Anwendungsmöglichkeiten bieten. Ein besseres Verständnis der Regulierung, Funktion und Interaktion von TGR5 und S1PR2 in BECs und angrenzenden Immun- und Matrixzellen unter physiologischen und biliären Krankheitsbedingungen ist das zentrale Ziel des Projekts. Wir stellen die Hypothese auf, dass sowohl TGR5 als auch S1PR2 zur Barrierefunktion der BECs beitragen und dass eine Fehlanpassung des Crosstalks und der gegenseitigen Abhängigkeit dieser BARs in den BECs und den umgebenden Immunzellen und Myofibroblasten als Reaktion auf eine Verletzung zu einer Erkrankung der Gallenwege führt.

Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt am 07.04.2026

Bile acid receptors and their role for maladaptive processes in cholangiocytes and biliary diseases

Biliary tract cancer, also known as cholangiocarcinoma (CCA9, accounts for about 2% of all malignancies, but incidences of intrahepatic CCA are rising and prognosis of CCA is dismal with surgical resection or liver transplantation as only curative treatment options. Chronic inflammation of the bile ducts and surrounding portal fields are a hallmark of CCA pathogenesis. Chronic diseases of the intra- and extrahepatic bile ducts, such as primary biliary cholangitis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC) predispose to CCA development. Bile acids (BAs) play a fundamental role in both liver damage and regeneration. BA effects are mediated through different receptor molecules, comprising nuclear BA receptors (BARs) and G protein-coupled receptors (GPCRs), such as the Takeda G protein-coupled receptor-5 (TGR5, GPBAR1) or the sphingosine 1-phosphate receptor-2 (S1PR2). While secondary BAs have been shown to impair epithelial barrier function in different epithelial cells through disruption of tight junction integrity, BARs such as TGR5 can protect epithelial cells at the interface with bile through increased bicarbonate secretion and phosphorylation and stabilization of tight junction and adhesional molecules.
TGR5 is expressed in biliary epithelial cells (BECs, cholangiocytes) throughout the biliary tree including the extrahepatic duct as well as the gallbladder both in humans and rodents. TGR5 is localized both in the apical membrane and in the primary cilium which represent the interface of BECs with bile. Previously, we identified an essential role of TGR5 and TGR5-dependent signaling for BA-induced BEC proliferation. Besides proliferation, TGR5 protects BECs from BA toxicity and preserves integrity of the epithelial barrier. The mechanisms contributing to this protective effect comprise anti-apoptotic signaling, strengthening of tight junction integrity and increased chloride and bicarbonate secretion. The latter contributes to the formation of the so-called „bicarbonate umbrella”, which shields the biliary epithelial barrier from the detergent activity of biliary BAs. Absence of TGR5 in mice was associated with a maladaptation to injury resulting in aggravated biliary injury, reduced compensatory biliary proliferation, increased portal pressure, rapid development of liver fibrosis. In line with these findings, we observed a disease and cell-type specific downregulation of TGR5 in BECs from patients with PSC, a rare cholestatic liver disease characterized by chronic inflammation and progressive fibrosis of the intra- and extrahepatic bile ducts. Mice lacking the hepatocyte phospholipid floppase Abcb4 recapitulate the progressive fibrosing cholangitis aspect of human PSC and also develop intrahepatic malignancy. We recently described that reduction of TGR5 in BECs of Abcb4^-/- mice triggers development of the inflammatory, reactive BEC phenotype typical for sclerosing cholangitis as demonstrated by single-cell RNA-sequencing. In contrast, overexpression of TGR5 abolished the reactive BEC phenotype, which could also be achieved by norUDCA feeding. The latter was associated with normalization of TGR5 expression in BECs of Abcb4^-/- mice. We thus identified a hitherto unknown mode of action of norUDCA, which is currently tested in a phase III clinical trial for PSC. In addition to TGR5, BECs and immune cells also express S1PR2. While liver injury was aggravated in TGR5^-/-, knockdown of S1PR2 ameliorated liver damage. The extent to which the functions of these two BARs overlap and in which aspects their role differs in BECs is yet unclear. Moreover, the interplay of TGR5 and S1PR2 in different liver cells during cholestasis is incompletely understood. Both TGR5 and S1PR2 are druggable targets with a variety of potential applications in liver diseases. A better understanding of the regulation, function and interaction of TGR5 and S1PR2 in BECs and adjacent immune and matrix cells under physiological and biliary disease conditions is the central aim of the project. We hypothesize that both TGR5 and S1PR2 contribute to BEC barrier function and that maladaptation of the crosstalk and the mutual interdependence of these BARs in BECs and surrounding immune cells and myofibroblasts in response to injury results in biliary disease.