GRK 2413/2 TP A2 - „Mechanotransduktion und die alternde Synapse“

Die Akkumulation von Molekülen der extrazellulären Matrix im Gehirn während des Alterns führt zu veränderter Genexpression und Proteostase und damit zu einer Störung insbesondere synaptischer Funktionen und synaptischer Plastizität. Wir postulieren das durch die Modulation der an diesen Vorgängen beteiligte Signalwegen der Mechanotransduktion einem altersinduzierten Funktionsverlust im Gehirn entgegengewirkt werden kann, und dass die in diesem Projekt untersuchten endogenen Kompensationsmechanismen genutzt werden können um neue pharmakologische Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Konkret werden wir die Hypothese testen, dass der protektive Effekt einer Ausschaltung der Ndr2
Kinase am alternden Gehirn, wie sie in der 1. Förderperiode unseres GRK beobachtet wurde, im Zusammenhang mit einer derart veränderten Mechanotransduktion steht. Zu diesem Zweck werden wir Veränderungen in der Expression synaptischer Proteine im Hippocampus junger und alter Ndr2-Mutantenmäuse bestimmen und die Wirkung einer gezielten viralen und/oder pharmakologischen Manipulation der Mechanotransduktionswege auf die Synapsendichte, auf synaptische Übertragung und Plastizität sowie auf Hippokampus-abhängiges Lernen, sowie die an diesen Effekten beteiligten zellulären Prozesse untersuchen.

The accumulation of extracellular matrix molecules in the brain during aging leads to altered gene expression and proteostasis and thus to disruption of synaptic functions and synaptic plasticity in particular. We postulate that by modulating the mechanotransduction signaling pathways involved in these processes, age-induced loss of function in the brain can be counteracted, and that the endogenous compensatory mechanisms investigated in this project can be used to develop new pharmacological treatment strategies.

Specifically, we will test the hypothesis that the protective effect of switching off Ndr2
Kinase in the aging brain, as observed in the first funding period of our RTG, is associated with such altered mechanotransduction. To this end, we will determine changes in the expression of synaptic proteins in the hippocampus of young and old Ndr2 mutant mice and the effect of targeted viral and/or pharmacological manipulation of the mechanotransduction pathways on synapse density, on synaptic transmission and plasticity, and on hippocampus-dependent learning , as well as investigate the cellular processes involved in these effects.