Kaskadentransformationen ungesättigter Alkohole mit bifunktionellen Rutheniumkatalysatoren, 2. Förderperiode (DFG-Nr. 265182801) …

Kaskadenreaktionen sind im Kontext der Wirkstoffforschung von besonderem Interesse. Die Ausbildung mehrerer Bindungen in einem Eintopfprozess erhöht die Syntheseeffizienz signifikant und erleichtert die Erzeugung verschiedener Derivate strukturell komplizierter Moleküle. Die Transformationen erzeugen molekulare Komplexität und eignen sich besonders zur Herstellung von Naturstoffen und ihren Analoga als wichtige Leitstrukturen für die Entwicklung bioaktiver Verbindungen. Übergangsmetallkatalysierte Kaskaden-transformationen einfacher acyclischer Untereinheiten, die Alken- und Alkin-Fragmente enthalten, bieten einen atomökonomischen Ansatz für die Eintopfsynthese komplexer Gerüste aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien. Hinsichtlich der Zugänglichkeit sind Propargylalkohole besonders bemerkenswert. Sie sind direkt aus Aldehyden oder Ketonen durch Acetylid-Addition erhältlich. Das 1-Alkenylpropargylalkohol-Motiv stellt eine besonders vielseitige C5-Untereinheit dar, da alle fünf Kohlenstoffatome selektiv adressiert werden können und ein breites Spektrum unterschiedlich substituierter Alkine und a,ß-ungesättigter Aldehyde oder Ketone zugänglich ist. Aufgrund verschiedener funktioneller Gruppen (Alken, Alkin, -OR) können unterschiedliche Aktivierungsmodi angewendet werden, die zu diversen Kaskadentransformationen führen. Wir entdeckten, dass bifunktionelle Cyclopentadienon-Ruthenium(0)-Komplexe und ihre Iminoderivate verschiedene Additions-/Cyclisierungs-kaskaden von Propargylalkoholen mit unterschiedlichen Nucleophilen katalysieren. Die basische Koordinationsstelle des donorsubstituierten Cyclopentadienon-Liganden und die Redoxkopplung zwischen Ligand und Metall sind entscheidend für diese hochselektiven Transformationen. In Fortführung unserer bisherigen Arbeiten planen wir die Entwicklung weiterer metallkatalysierter Kaskadenreaktionen für die effiziente Synthese polycyclischer naturstoffähnlicher Verbindungen. Die Prozesse basieren auf rutheniumkatalysierten Allylierungs-/Cycloisomerisierungsreaktionen und Redoxisomerisierungs-/Michaeladditions-kaskaden und sollen auch im Rahmen der Totalsynthese von bioaktiven Naturstoffen angewendet werden. Die asymmetrisch-katalysierte Reaktionsführung unter Verwendung chiraler Vertreter der Komplexserien bildet im Hinblick auf zukünftige Anwendungen auf dem Gebiet der Wirkstoffsynthese einen besonderen Schwerpunkt. Darüber hinaus sollen Optionen für photokatalytische Anwendungen der entwickelten Katalysatoren ausgelotet werden.

Cascade transformations of unsaturated alcohols catalyzed by bifunctional ruthenium complexes

Cascade reactions are of special interest in the context of drug discovery. The incorporation of multiple bond-forming events in one process carried out in one pot increases synthetic efficiency significantly and facilitates the generation of various derivatives of intricate molecular structures. Such transformations produce molecular complexity and are thus particularly suitable for the preparation of natural products and analogs as important lead structures in the development of bioactive compounds. Transition metal-catalyzed cascade reactions starting with relatively simple acyclic subunits containing ene and yne fragments provide an atom-economical approach to the one-pot synthesis of complex molecular scaffolds from readily available starting materials. In terms of accessibility propargyl alcohols are particularly noteworthy. They are directly accessible from aldehydes or ketones by acetylide addition. Especially the 1-alkenyl propargyl alcohol motive is a very versatile C5-subunit, since all five carbon atoms are selectively addressable by various transition metal catalysts and a broad range of differently substituted alkynes and a,ß-unsaturated aldehydes or ketones are readily available. Due to different functional groups (alkene, alkyne, -OR) several modes of activation can be applied, giving rise to diverse cascade transformations. We discovered that bifunctional (cyclopentadienone)ruthenium(0) complexes and their corresponding imino-derivatives catalyze various addition/cyclization cascades of propargyl alcohols with diverse nucleophiles. The basic coordination site provided by the donor substituted cyclopentadienone ligand and the ligand-metal redox-coupling are crucial for these highly selective transformations. In continuation of our previous research we plan the development of further metal catalyzed cascade processes for the efficient synthesis of polycyclic natural-product-like compounds. The processes are based on ruthenium catalyzed allylation/cycloisomerization-reactions and redox-isomerization/Michael-addition cascades and should also be applied within the total synthesis of bioactive natural products. Asymmetric catalyzed reactions using chiral representatives of the complex series are especially addressed with regard to future applications in the field of natural product and drug synthesis. In addition, options for photocatalytical applications of the developed catalysts should be explored.