GeNeRARe - Deutsches Forschungsnetzwerk für RASopathien

Der Begriff "RASopathien" beschreibt eine Gruppe von Erkrankungen mit konstitutiver Dysregulation der RAS-Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK). Die Pathogenese kann auf funktionssteigernde Mutationen in Agonisten des Weges (z. B. PTPN11 / SHP2, SOS, RAS, RAF) oder auf funktionsstörende Mutationen in seinen Antagonisten (wie NF1, SPRED1) zurückzuführen sein. Zur Gruppe der RASopathien gehören das Noonan-Syndrom (NS; OMIM 163950), das cardiofaziokutane (CFC) -Syndrom (OMIM 115150), das Costello-Syndrom (OMIM 218040), das Noonan-Syndrom mit multiplen Lentigines, NSML (OMIM 115100), Neurofibromatose Typ 1 (NF1; OMIM 162200) und NF1-artiges Legius-Syndrom (NFLS; OMIM 611431). Derzeit sind Mutationen in fast 20 verschiedenen Genen bekannt die den verschiedenen Arten von RASopathien zugrunde liegen. Das Konzept des GeNeRARe-Konsortiums sieht vor, klinische Wissenschaftler und Grundlagenwissenschaftler aus dem Bereich der zellulären Biologie mit Experten aus der Neurobiologie, der Neuropädiatrie / klinischen Neurophysiologie und der Herz-Kreislauf-Forschung zusammenzubringen und so die klinisch relevantesten Probleme in dieser Gruppe von Krankheiten anzugehen. Wir glauben, dass das Verständnis der Komplexität dieser Gruppe seltener Krankheiten einen multidisziplinären und multimodalen Ansatz erfordert.
Unser Teilprojekt wird die Rolle einer gestörten GABAergen Funktion bei der Entwicklung von neurokognitiven Defiziten in RASopathie-Modellen bestimmen. GABAerge Hemmung ist von entscheidender Bedeutung für die Kontrolle der neuronalen Erregbarkeit, Plastizität und des Informationsflusses im zentralen Nervensystem. Die Verwendung konditionaler Mausmutanten erlaubt die spezifische Expression ausgewählter hyperaktivierende Mutationen des Ras-MAPK-Weges (PTPN11D61Y, KRASV14I) in GABAergen Interneuronen und die Untersuchung ihrer Auswirkungen auf das kognitive, emotionale und soziale Verhalten. GABA-abhängige neuronale Aktivitätsmuster werden sowohl in vitro als auch in vivo als Korrelat einer RASopathie-assoziierte Störung in der Informationsverarbeitung untersucht. Durch die Aufklärung mutationsinduzierter intrazellulären Signalmechanismen in definierten Subpopulationen solcher Interneurone möchten wir dann neue therapeutische Ansatzpunkte identifizieren. Diese werden abschließend mithilfe einer pharmakologischen Modulation des Ras-MAPK-Signalwegs und der GABAergen Übertragung in unseren interneuronenspezifischen RASopathie-Modellen validiert

GeNeRARe: German Network of RASopathy Research, Subproject 8

The term "RASopathies" describes a group of diseases with constitutive dysregulation of RAS mitogen-activated protein kinase (MAPK). The pathogenesis may be due to function-enhancing mutations in agonists of the pathway (eg, PTPN11 / SHP2, SOS, RAS, RAF) or to dysfunctional mutations in its antagonists (such as NF1, SPRED1). The group of RASopathies includes Noonan's syndrome (NS; OMIM 163950), cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome (OMIM 115150), Costello's syndrome (OMIM 218040), Noonan's syndrome with multiple lentigines, NSML (OMIM 115100) , Neurofibromatosis type 1 (NF1; OMIM 162200) and NF1-like Legius syndrome (NFLS; OMIM 611431). Currently, mutations in nearly 20 different genes are known that underlie the different types of RASopathies. The concept of the GeNeRARe consortium is to bring together clinical scientists and cellular biology founders with experts in neurobiology, neuropediatrics / clinical neurophysiology and cardiovascular research to address the most clinically relevant issues in this group of diseases. We believe that understanding the complexity of this group of rare diseases requires a multidisciplinary and multimodal approach.

Our subproject will determine the role of a disturbed GABAergic function in the development of neurocognitive deficits in RASopathy models. GABAergic inhibition is crucial for the control of neuronal excitability, plasticity and information flow in the central nervous system. The use of conditional mouse mutants allows the specific expression of selected hyperactivating mutations of the Ras MAPK pathway (PTPN11D61Y, KRASV14I) in GABAergic interneurons and the study of their effects on cognitive, emotional and social behavior. GABA-dependent neuronal activity patterns are investigated both in vitro and in vivo as a correlate of a RASopathy-associated disorder in information processing. By elucidating mutation-induced intracellular signaling mechanisms in defined subpopulations of such interneurons, we would like to identify new therapeutic approaches. These are finally validated by pharmacological modulation of the Ras MAPK pathway and GABAergic transmission in our interneuron-specific RASopathy models.