GRK 2413/1 - SynAge TP02 - "Autophagy mechanisms in the aging hippocampus" (1. Förderperiode)

Autophagie ist für die Aufrechterhaltung der normalen synaptischen Funktion von wesentlicher Bedeutung. Eine erhöhte Autophagie wurde unter neurodegenerativen Bedingungen beobachtet, kann aber auch Neuronen vor der Toxizität intra- und extrazellulärer Aggregate schützen.
Die Kontrolle der Autophagie im Gehirn erfolgt über den mTOR-Signalweg, der für das synaptische Beschneiden während der Entwicklung erforderlich ist und die Autophagie mit dem Zustand der Stoffwechselaktivität verknüpft. Die Wege, die die Autophagie kontrollieren und ihre Wirkung auf die synaptische Proteostase im alternden Gehirn haben, wurden jedoch bisher nicht angesprochen.
Ein neuer Regulator dieser Prozesse ist die Serin / Threonin-Kinase Ndr2. Kinasen der NDR-Familie sind an der Steuerung der Proliferation und Differenzierung sowie der Apoptosesignalisierung beteiligt und spielen zudem eine Wichtige Rolle bei der Entwicklung und Funktion des Nervensystems.
Wir postulieren, dass Ndr2 einen neuartigen und wirksamen Faktor zur Steuerung der Autophagie-Induktion im Gehirn darstellt und eingesetzt werden kann, um bei altersbedingten Defiziten der Autophagie regulierend einzugreifen. In diesem Projekt untersuchen wir daher die Auswirkungen einer veränderten mTOR-abhängigen autophagischenAktivität im alternden Hippocampus auf die Hippocampus-Physiologie und das Hippocampus-abhängige Verhalten. Darüber hinaus analysieren wir mit gezielten molekularen und pharmakologischen Intervention die intrazellulären Signalwege, insbesondere im Hinblick auf die Rolle der Serin-Threonin-Kinase Ndr2, und ihr Potential als Ziel für therapeutische Interventionen.

SynAGE Subproject 2: AUTOPHAGY MECHANISMS IN THE AGING HIPPOCAMPUS

Autophagy is essential for the maintenance of normal synaptic function. Increased autophagy has been observed under neurodegenerative conditions, but may also protect neurons from the toxicity of intracellular and extracellular aggregates.

In the brain ,autophagy is controlled by the mTOR signaling pathway, which is required for synaptic pruning during development and links autophagy to the state of metabolic activity. However, the routes that control autophagy and their effect on synaptic proteostasis in the aging brain have not been clarified so far.

A new regulator of these processes is the serine / threonine kinase Ndr2. NDR family kinases are involved in the control of proliferation and differentiation, as well as apoptosis signaling, and are known to play an important role in the development and function of the nervous system.

We postulate that Ndr2 is a novel and potent factor for controlling autophagy induction in the brain and can be used to regulate age-related autophagy deficits. In this project, we therefore investigate the effects of altered mTOR-dependent autophagic activity in the aging hippocampus on hippocampal physiology and hippocampus-dependent behavior. In addition, we use targeted molecular and pharmacological intervention to analyze the intracellular signaling pathways, in particular with regard to the role of the serine-threonine kinase Ndr2, and their potential as targets for therapeutic interventions.