GRK 2413/1 - SynAge TP10 - "Hippocampal interneuron circuits during cognitive decline" (1. Förderperiode)

Lokale Interneurone kontrollieren die Aktivität und Plastizität im Hippocampus während der Speicherung des Gedächtnisses. Auffällig ist, dass das Altern bei Nagetieren mit einem Verlust von Parvalbumin- (PV) und Somatostatin- (SST) Unterklassen von Hippocampus-Interneuronen in Verbindung mit einer cholinergen Dysfunktion in Verbindung gebracht wurde. Veränderungen in diesen beiden Zellpopulationen tragen wahrscheinlich zur allgemeinen Veränderung der GABAergen Hemmung, zu einer veränderten Erregungs- / Hemmungsbalance und zu einer verminderten Fähigkeit zur Modulation der Hemmung im Hippocampus gealterter Nagetiere bei. Sie können auch Störungen in der Ausbreitung von Gamma-Oszillationen und veränderte Aktivitätszeiten zwischen CA3 und CA1 erklären. SST-positive Interneurone des Hippocampus scheinen besonders anfällig für altersbedingte Neuropathologie zu sein, und der Verlust dieser Interneurone im Hilus unterscheidet zwischen guten und schlechten Gedächtnisleistungen während des Alterns von Ratten.

Die Aktivität von PV-Neuronen und SST-Interneuronen im Hippocampus wird durch M1-Muskarinrezeptoren gesteuert, die wiederum als Hauptziel der Pharmakotherapie bei Demenz identifiziert wurden und in einem Mausmodell der frühen Seneszenz herunterreguliert werden. In unserer Arbeit konnten wir kürzlich die Rolle einer Untergruppe von Hippocampus-SST-Interneuronen bei der Codierung des Kontextgedächtnisses nachweisen und wichtige molekulare Komponenten dieser Zellen identifizieren, darunter den Transkriptionsfaktor CREB, das Neuropeptid Y und den M1-Rezeptor.

Wir postulieren, dass PV- und SST-Interneurone die Konsequenzen des cholinergen Abbaus auf die synaptische Alterung im Hippocampus vermitteln und somit als Zielorte für die Therapie und kognitive Verbesserung dienen können. In diese Projekt verfolgen wir daher die folgenden Ziele:
1. Wir untersuchen Auswirkungen von Langzeitänderungen in der Aktivität von Interneuronen und den von ihnen kontrollierten Netzwerken auf die Zusammensetzung und Funktion der exzitatorischen Synapsen des Hippocampus.
2. Wir induzieren gezielt Veränderungen in den molekularen Komponenten, die die Aktivität der Interneurone und der hippokampalen Netzwerkfunktion kontrollieren, mit dem Ziel dem Verlust kognitiver Leistungen im Alter entgegenzuwirken.

SynAGE TP10: HIPPOCAMPAL INTERNEURON CIRCUITS DURING COGNITIVE DECLINE

Local interneurons critically control activity and plasticity in the hippocampus during memory storage. Strikingly, aging in rodents has been associated with a loss of parvalbumin (PV) and somatostatin (SST) subclasses of hippocampal interneurons, in association with cholinergic dysfunction. Changes in these two cell populations likely contribute to the general alteration of GABAergic inhibition, altered excitation/inhibition balance and reduced capacity to modulate inhibition in the hippocampus of aged rodents. They may also account for disturbances in the propagation of gamma oscillations and altered timing of activity between CA3 and CA1. SST-positive interneurons of the hippocampus appear to be particularly vulnerable to age-related neuropathology and the loss of these interneurons in the hilus discriminates between good and bad memory performers during aging of rats.
The activity of both PV neurons and SST interneurons in the hippocampus are controlled by M1 muscarinic receptors, which in turn have been identified as a major target of pharmacotherapy in dementia and are downregulated in a mouse model of early senescence. In our work, we could recently demonstrate the role of a subgroup of hippocampal SST interneurons in the encoding of context memory salience and identified involved critical molecular components of these cells including the transcription factor CREB, neuropeptide Y and the M1 receptor.

We postulate that PV and SST interneurons mediate the consequences of cholinergic decline on synaptic aging in the hippocampus, and, thus, may serve as target sites for therapy and cognitive enhancement. We therefore in this project define the following aims:

1. We investigate effects of long-term changes in the activity of interneurons and the networks they control on the composition and function of the excitatory synapses of the hippocampus.2. We specifically induce changes in the molecular components that control the activity of interneurons and hippocampal network function, with the aim of counteracting the loss of cognitive performance during ageing.