Translationale Studien zur Kombination von zielgerichteten Therapien und Immuntherapien in genetisch veränderten BRAF-Wildtyp-Melanom-Modellen

Hintergrund und Ziele

In den letzten Jahren wurden bedeutende Durchbrüche bei der Behandlung des metastasierten Melanoms erzielt. Niedermolekulare Signaltransduktionsinhibitoren (z. B. gegen mutierte BRAF- oder MEK-Kinasen gerichtet) und Immuntherapien (z. B. adoptive T-Zell-Therapien oder Antikörper-vermittelte Blockade von Immun-Checkpoints) verlängern nachweislich das Überleben von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. Allerdings schränkt eine primäre oder sekundäre Resistenz die langfristige Wirksamkeit dieser Therapieansätze ein. In diesem Projekt untersuchen wir in geeigneten präklinischen Mausmodellen für das Melanom multimodale Therapieschemata, die Signaltransduktionsinhibitoren mit immunmodulatorischen Wirkstoffen für die Behandlung des Melanoms wirksam kombinieren, und versuchen, grundlegende Erkenntnisse zu gewinnen, die zur rationalen Gestaltung solcher Kombinationsbehandlungsprotokolle unter Nutzung des Genentech/Roche-Wirkstoffportfolios beitragen.
Ziele
1. Evaluierung der Auswirkungen von Genentech/Roche MAPK-Inhibitoren (z.B. MEKi, ERKi allein und in Kombination) auf das Wachstum und den Phänotyp von HGF-CDK4(R24C)-Mausmelanomzellen sowie deren Interaktion mit Immunzellen in vitro und in vivo.

2. Optimierung von Protokollen, die die Wirksamkeit unserer etablierten Immuntherapien (z.B. Stimulation des angeborenen Immunsystems und adoptive T-Zell-Therapie) im HGF-CDK4(R24C)-Mausmelanom-Modell mit immunmodulatorischen Wirkstoffen von Genentech/Roche (z.B. IFNa, aPDL1 mAb, IDOi allein und in Kombination) verbessern können.

3. Identifizierung von Strategien, die MAPK-Inhibitoren von Genentech/Roche und immunmodulatorische Wirkstoffe im HGF-CDK4(R24C)-Mausmelanom-Modell wirksam kombinieren.

Perspective
Das langfristige Ziel unserer Arbeit ist es, wertvolle Informationen zu liefern, die die klinische Umsetzung wirksamer Kombinationstherapien in laufenden und künftigen Studien erleichtern, um die Versorgung von Melanompatienten zu verbessern. Da die Hemmung des MAPK-Signalwegs und neuartige Immuntherapien auch bei anderen Tumorarten eine entscheidende Rolle spielen, werden die erwarteten Ergebnisse unserer Experimente wahrscheinlich auch über das Melanom hinaus von Bedeutung sein. Darüber hinaus können wir Strategien zur Vermeidung unerwarteter Interferenzen zwischen den verschiedenen Behandlungsmodalitäten im Hinblick auf die Mechanismen der Therapieresistenz aufzeigen.

Translational studies of the targeted and immune-therapy combinations in genetic engineered BRAF wild type melanoma models

Background and objectives

In recent years significant breakthroughs in the treatment of metastatic melanoma have been achieved. Small molecule signal transduction inhibitors (e.g. directed against mutated BRAF or MEK kinases) and immunotherapies (e.g. adoptive T cell therapies or antibody-mediated blockade of immune checkpoints) have been shown to prolong the survival of patients with advanced disease. However, primary or secondary resistance limits the long-term efficacy of these therapeutic approaches. In this project we investigate in appropriate preclinical mouse models for melanoma multimodal regimens that effectively combine signal transduction inhibitors with immunomodulatory agents for the treatment of melanoma and try to gain fundamental insights that help to rationally design such combination treatment protocols exploiting the Genentech/Roche drug portfolio.
Aims
1. Evaluate the impact of Genentech/Roche MAPK inhibitors (e.g. MEKi, ERKi alone and in combination) on the growth and phenotype of HGF-CDK4(R24C) mouse melanoma cells as well as their interaction with immune cells in vitro and in vivo.
 
2. Optimize protocols that are able to enhance the efficacy of our established immunotherapies (e.g. innate immune stimulation and adoptive T cell therapy) in the HGF-CDK4(R24C) mouse melanoma model with Genentech/Roche immunomodulatory agents (e.g. IFNa, aPDL1 mAb, IDOi alone and in combination).
 
3. Identify strategies that effectively combine Genentech/Roche MAPK inhibitors and immunomodulatory agents in the HGF-CDK4(R24C) mouse melanoma model.
 
Perspective
The long-term goal of our work is to provide valuable information that can facilitate the clinical translation of effective combination therapies in ongoing and future trials in order to improve melanoma patient care. As MAPK pathway inhibition and novel immunotherapies also play a critical role in other tumor entities, the expected results of our experiments will likely also have implications beyond melanoma. In addition, we may delineate strategies to prevent unexpected interferences between the different treatment modalities regarding the mechanisms of therapy resistance.