Deutsches Forschungsnetzwerk für RASopathien: Kognitive Funktionen in Mausmodellen

Bei den RASopathien handelt sich um eine Gruppe von seltenen genetisch bedingten Erkrankungen, die das Noonan-Syndrom und die Neurofibromatose Typ 1 umfasst (beide mit einer Häufigkeit von etwa 1:3000) sowie deutlich seltenere verwandte Syndrome (cardio-facio-cutanes Syndrom, Costello-Syndrom, LEOPARD-Syndrom, Legius-Syndrom). Die gemeinsame molekulare Grundlage ist eine Überaktivierung des sog. RAS-MAPK-Signalwegs aufgrund von Mutationen in verschiedenen Genen. In diesem kooperativen und koordinierten Forschungsverbund finden sich Arbeitsgruppen zusammen, die interdisziplinär Kernaspekte der Pathologie untersuchen. Dabei werden genetische, zellulär-biochemische, systemische und klinische Arbeiten miteinander verknüpft, um die klinischen Kernsymptomatiken dieser Erkrankungen umfassend zu charakterisieren. 
Verschiedene Mausmutanten mit der Expression von spezifischen in RASopathie-Patienten identifizierten Mutationen werden untersucht. Einerseits werden an kultivierten Zellen un akuten Schnittpräparaten Vorgänge der neuronalen Differenzierung, Transmission und Plastizität analysiert. Dabei werden gestörte Prozesse und Signalwege der synaptischen Funktion und der Transkription aufgeklärt, um mögliche Ansatzpunkte für die Entwicklung pharmakologischer Interventionen zu identifizieren. Zugleich werden die Auswirkungen der Ras-MAPK Mutation auf motorische, emotionale, soziale und kognitive Verhaltensfunktionen untersucht. Dieses Teilprojekt  nimmt damit innerhalb dieses Verbundes eine wichtige Rolle bzgl. der Validierung präklinischer Modellsysteme und der Untersuchung neurobiologischer Krankheitsmechanismen ein.

German Network for Rasopathy research (GeNeRARe): cognitive functions in mouse models

Congenital changes in the RAS-mitogen activated protein kinase (MAPK) signaling pathway can lead to Noonan syndrome, Neurofibromatosis type 1 (NF1), cardiofaciocutaneous syndrome (CFCS) or similar disorders. These RASopathies are characterized by an overlapping pattern of physical abnormalities and variable cognitive impairment. Unfortunately, suitable treatment of cognitive deficits is still hampered by the lack of understanding of the underlying neuronal mechanisms. We will use mouse mutants, expressing mutations identified in patients with RASopathies in brain, to address the effect of the RAS-MAPK pathway on brain function. Three different mutants are available in the consortium and one novel mutant will be generated. Using neuron cultures and acute slice from these models for RASopathies, we will investigate changes in neural differentiation, transmission and plasticity. In this approach we identify cellular processes and molecular pathways affected, both at the synaptic and transcriptional level and test possibility of pharmacological intervention to rescue mutation-induced deficits. In parallel, we will determine the effect of Ras-MAPK pathway mutations on motor, emotional social and cognitive behavior. It is our goal to validate these mouse mutants as animal models for cognitive disturbance in RASopathies, suitable for preclinical testing with aim to rescue the cognitive failure by pharmacological treatment. The combination of cellular and behavioral approaches will furthermore allow us to define and explore new therapeutic entry sites.