Vulnerabilität und Resilienz gegen pathologisches Furchtgedächtnis - die Rolle neuropeptiderger Modulation im Gyrus Dentatus

Erinnerungen an stressreiche und furchterregende Erlebnisse ermöglichen es uns in einer grundsätzlich gefährlichen Lebensumgebung zu bestehen. Jedoch können traumatische Erfahrungen auch zu einer Übersteigerung negativer Erinnerungen und zu Erkrankungen wie der posttraumatische Belastungsstörung führen. Experimentelle Arbeiten zur Furchtkonditionierung haben nicht nur grundlegende Mechanismen der Informationsspeicherung im Nervensystem aufgeklärt, sondern tragen auch zu einem verbesserten Verständnis stressinduzierter Psychopathologie bei. Der Gyrus Dentatus als Eingang zur hippokampalen Formation spielt eine entscheidende Rolle bei der Bildung und dem Abruf von kontextuellem Furchtgedächtnis. Aktivität und Plastizität im Gyrus dentatus werden dabei wesentlich durch stressreaktive neuronale Schaltkreise kontrolliert. Lokale GABAerge Interneurone scheinen hier eine besondere Rolle zu spielen, da sie den Informationsfluss und die Erregbarkeit des Gyrus Dentatus stressabhängig modulieren. In dem vorgestellten Projekt soll untersucht werden, wie zwei Gruppen von GABAergen Interneuronen und ihre charakteristischen Kotransmitter Neuropeptid Y und Cholecystokinin die Bildung von adaptivem bzw. maladaptivem Furchtgedächtnis kontrollieren. 
In spezifischen Vorversuchen zu dem Projekt konnte gezeigt werden, dass eine Stressexposition zu dauerhaften Expressionsveränderungen dieser beiden Neuropeptide, die nicht nur spezifische Interneuronmarker darstellen sondern auch selbst potent auf Angstzustände wirken, im Gyrus Dentatus führt. Mit einer neuartigen Verhaltensprofilanalyse soll nun in einem Tiermodell juveniler Stresssensitivierung überprüft werden, wie die individuelle Ausprägung konditionierter Furcht mit der Expression und Funktion von Neuropeptid Y und Cholecystokinin im Gyrus Dentatus zusammenhängt. Die Projektpartner verknüpfen dabei ihre Expertise in der Analyse molekularer und physiologischer Mechanismen von Furcht um die betreffenden lokalen Schaltkreise zu isolieren, funktionell zu charakterisieren und ihre Aktivierung durch verschiedene Stresserfahrungen zu untersuchen. So wird die Auswirkung psychologischer Stressparameter, insbesondere der Stressorkontrollierbarkeit, auf die Funktion dieser lokalen Schaltkreise und die Disposition für ein pathologisches Furchtgedächtnis untersucht. Mögliche Aktivierungswege der Interneurone werden mit einer detaillierten Rezeptorexpressionsanalyse bestimmt und Amygdala-Priming Experimente durchgeführt um die Modulation von Gyrus Dentatus Aktivität und Plastizität unter Stress durch die Amygdala zu simulieren. Schließlich soll mit akuter genetischer Intervention die Bedeutung der beiden Neuropeptide in diesen lokalen Schaltkreise für die Ausbildung von Furchtgedächtnissen und Furchtverhalten überprüft werden. So hoffen wir mit dieser interdisziplinären Studie grundlegende neuronalen Mechanismen adaptiver Furcht, individueller Stressvulnerabilität und stressinduzierter Psychopathologie aufzuklären.

Vulnerability and resilience to pathological fear memory - a role for neuropetidergic modulation in the dentate gyrus

Memories for stressful and fear-inducing events are of vital importance for behavioral adaptation to a potentially dangerous environment. However, exaggerated fear memories can develop following the experience of a traumatic stressor and lead to diseases such as post-traumatic stress disorder. Thus, experimental fear conditioning paradigms have been instrumental in resolving fundamental mechanisms of information storage in the nervous system and in studying the development of stress-induced psychopathology.

The dentate gyrus as a gateway to the hippocampal formation plays a critical role in the formation and retrieval of contextual fear memory. Activity and plasticity in the dentate gyrus are modulated by stress and are under control of stress-responsive neural circuits. GABAergic local circuit neurons appear to play a pivotal role in this regulation, controlling information flow and excitability in the dentate gyrus in a stress-dependent manner.
In the proposed project we aim to determine how two populations of GABAergic interneurons and their associated neuropeptides, neuropeptide Y and cholecystokinin, control adaptive and maladaptive fear memory formation. In specific pre-experiments to this project we found that stress exposure induces lasting expression alterations in these two neuropeptides, which are not only markers for distinct populations of interneurons but themselves act as potent modifiers of anxiety state.
We will therefore utilize an established animal model of juvenile stress-induced pathological fear in combination with a novel behavioral profiling approach to determine how individual fear levels relate to the expression and function of neuropeptide Y and cholecystokinin in the dentate gyrus. The partners in this project combine their expertise in the analysis of molecular and physiological mechanisms of fear in order to delineate and functionally characterize the interneuron circuits that utilize these peptides and their recruitment by different stress experiences. We will determine how psychological parameters, in particular of controllability as a predisposing factor for maladaptive fear memory, act on local circuit components and may lead to pathology or lasting adaptation. Activation mechanisms acting on these interneuron populations will be examined with high resolution profiling of receptor expression and through amygdala priming experiments that we have previously shown to simulate stress-related modification of dentate gyrus activity and plasticity. Finally, we will recruit specific and selective molecular intervention tools to examine the function of those neuropeptides in the local circuitry and their control of fear behavior and fear memory.
We expect that this interdisciplinary study will yield critical understanding of the neural mechanisms of fear adaptation, the individual vulnerability to stress and stress-related psychopathology.