Steigerung der MR-Sensitivität von 19F Biomarkern und PET-analogen 19F-markierten Rezeptorliganden durch Parawasserstoff-induzierte Polarisation

PET als Goldstandard der molekularen Bildgebung dient u.a. zur in-vivo Markierung zellulärer Rezeptoren, z.B. in der Demenzforschung. Dem Vorteil der hohen Empfindlichkeit (nmol bis pmol) stehen eine kostenintensive Infrastruktur (vor-Ort-Herstellung der radioaktiven Marker, PET-Scanner) und die mäßige Ortsauflösung gegenüber. Standard-Magnetresonanzmethoden stellen keine Alternative dar, da das NMR-Signal um mehrere Größenordnungen schwächer ist. Jedoch können sogenannte Hyperpolarisationsmethoden das NMR-Signal um bis zu 10000-fach überhöhen. Erste Anwendungen zeigen ein hohes Potential für die Medizin: DNP für ¹³C in einer ersten klinischen Studie, PHIP und DNP zur Spektroskopie zellulärer Metabolite, hyperpolarisierte Edelgase für Lungen-MRI und hyperpolarisierte ¹³C Substanzen zur Untersuchung der Rezeptorbindung an Lipiden. Kürzlich wurde demonstriert, dass Pyridin und Nikotin im nmol Bereich mittels einer neuen Methode, die PHIP-markierte Substrate ohne Hydrierung erzeugt (SABRE), hyperpolarisiert werden können. Pyridin und Nikotin bilden wichtige molekulare Teilstrukturen in PET-Markern für nikotinerge Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR). Ob die Sensitivität PET-analoger hyperpolarisierter Substanzen es ermöglicht, die Bindung an Rezeptoren nachzuweisen, wurde jedoch bisher noch nicht untersucht. Das Arbeitsprogramm umfasst daher zunächst systematische Untersuchungen zur Machbarkeit dieses Ansatzes. Neben der weiteren Optimierung und Analyse der im Vorantrag untersuchten ¹⁹F-Marker sollen im zweiten Antragszeitraum folgende Schwerpunkte bearbeitet werden: a) Entwicklung wasserlöslicher Katalysatoren für SABRE, b) Untersuchung, in welchem Maße PHIP das Signal PET-analoger Marker erhöht (sowohl auf ¹H als auch auf ¹⁹F, ¹³C, ¹⁵N) und wie sich das Signal in der Bindung an Modellsysteme verhält, c) Biokompatibilität der entwickelten Lösungen. In enger Zusammenarbeit mit weiteren Forschungsvorhaben der AGs Buntkowsky und Bommerich wird das Projekt somit zur Klärung beitragen, unter welchen Randbedingungen PHIP-Methoden bindungsrelevante Wechselwirkungen in biologischen Systemen ortsaufgelöst nachweisen können. Zusammenfassend soll mit dem Vorhaben evaluiert werden, ob das Potential dieser Substanzen, an wichtige zelluläre Rezeptorklassen (nAChR) zu binden, analog zur PET möglicherweise auch in der NMR und MRI genutzt werden kann.

Enhancing MR-Sensitivity of 19F-biomarkers and PET-analogous 19F-labeled receptor ligands by parahydrogen-induced polarization

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PET is the gold standard of molecular imaging for example to label cellular receptors in Alzheimer research. PET is highly sensitive (nmol - pmol) but requires a very expensive infrastructure (on-site generation of radioactive markers, PET-scanner) and exhibits only a moderate spatial resolution. Standard MR methods do not represent an alternative option as the NMR-sensitivity is orders of magnitude smaller. However, hyperpolarization (HP) techniques can enhance NMR-signals by a factor of up to 10000. First applications demonstrate a high potential of those methods in medical fields: DNP is applied in a first clinical study (with ¹³C), PHIP und DNP are used for spectroscopy of cellular metabolites, hyperpolarized noble gases are applied in lung imaging and hyperpolarized ¹³C is used to investigate receptor binding to lipids. Recently, pyridine and nicotine were hyperpolarized without incorporation of hydrogen (SABRE). This new method allowed detection of nmol concentrations. Nicotine and pyridine are fundamental substructures of PET-markers for nicotinic acetylcholine receptors (nAChR). Until now, it was not yet investigated whether the sensitivity of PET-analogous hyperpolarized MR-substrates allows to analyze the binding processes on according receptors. Thus the working program of the proposal focuses on basic research and the feasibility of this approach. In addition to further optimize and investigate the ¹⁹F-markers of our previous project new issues will be addressed: a) development of water-soluble catalysts for SABRE, b) investigation of the ¹H, ¹⁹F, ¹³C and ¹⁵N signal enhancement by SABRE in PET-analogous markers and of potential signal changes after binding to model systems, c) bio¬compatibility of the developed solutions. Continuing the productive cooperation with the working groups of Buntkowsky and Bommerich this project will elucidate in which applications protein-ligand-systems can be detected with high spatial resolution using PHIP-methods. Summarizing, the main goal of the project is the analysis whether the potential of selective binding of hyperpolarized PET-analogous marker molecules to relevant cellular receptors (i.e. nAChR) can potentially be used in NMR and MRI in analogy to PET.