ERARE - Verbund: Präklinische Entwicklung therapeutischer Ansätze für Träger einer Prämutation im Fragilen X Gen (Drug FXSPreMut)

Das Gen für das Fragiles X Syndrom Mental Retardation Protein 1 (FMR1) zeigt sich bezüglich der Zahl an CGG Trinukleotiden in seiner 5 untranslatierten Region hochgradig polymorph. In der Normalpopulation finden sich zwischen 5 und 55 Wiederholungen von CGG. Im Fragilen X Syndrom führt eine Akkumulation von mehr als 200 Wiederholungen zu einer Geninaktivierung und mentaler Retardation. Träger einer FMR1 Prämutation wiederum tragen 55-200 Wiederholungen und ein erhöhtes Risiko am Fragilen X assoziierten Tremor / Ataxie Syndrom (FXTAS) zu erkranken. Bei FXTAS handelt es sich um eine spät einsetzende neurodegenerative Erkrankung, die sich in einer Entwicklung von Tremor, Ataxie, kognitiven Störungen und Demenz äußert und zu einem verfrühten Versterben Betroffener führen kann. Als Auslöser der Erkrankung gilt die Akkumulation toxischer RNA mit verlängertem CGG Wiederholungen im Zellkern. Die von dieser RNA gebildeten Aggregate assoziieren spezifische RNA-bindende Proteine und stören damit deren normale zelluläre Funktion, was schlussendlich zum Zelltod führt. Da die molekularen Ursache der Erkrankung (d.h. die veränderte FMR1 mRNA, die Akkumulation im Zellkern und die Sequestrierung spezifischer Proteine) gut definiert ist, bietet sich FXTAS für die Entwicklung gentherapeutischer Strategien an. Die primären Ziele unseres Projektes sind dabei (1) die Bedeutung der Prämutation für die Entwicklung des Nervensystems und die Ausprägung von Symptomen bereits im Kindesalter zu definieren und (2) neue pharmakologische und molekulare Substanzen zu identifizieren die geeignet sind FXTAS und seine Symptome zu therapieren. Im Konsortium werden verschiedene in vivo und in vitro Modelle (Mausmutanten, induzierte pluripotente Stammzellen) der Erkrankung hierzu verwendet; eine spezifische Aufgabe dieses Teilprojektes liegt in der verhaltenspharmakologischen Validierung der vielversprechendsten Substanzen.

Preclinical approaches towards therapeutic intervention for fragile X premutation carriers

The Fragile X gene (FMR1) is polymorphic for the number of CGG trinucleotide repeats in its 5 -untranslated region. Repeat sizes in the general population range between 5-55 CGG repeats. In Fragile X syndrome repeat expansions exceed 200, silencing expression of FMR1, resulting in intellectual disability. Carriers of the Fragile X premutation have between 55-200 repeats in the FMR1 gene and are at risk for developing Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). FXTAS is a late onset neurodegenerative disorder causing tremor, ataxia, brain pathology, cognitive loss, dementia and early death in some individuals. The proposed pathological mechanism is a toxic RNA gain-of-function model in which mRNAs containing expanded CGG repeats accumulate in neuronal nuclear aggregates. These RNA aggregates sequester specific RNA-binding proteins, thus impairing their normal cellular functions and ultimately resulting in neuronal death. Currently, no treatment exists for FXTAS. As the potential molecular target is well defined (i.e. the mutant FMR1 mRNA), FXTAS is highly amenable to the development of gene targeting therapy. Therefore, the primary objective of this project is (1) to determine the relevance of Fmr1 premutation for neuronal development and symptoms in juvenility  and (2) to identify pharmacological and molecular compounds to treat FXTAS and ist symptoms. Collectively, the partners of this multidisciplinary consortium have excellent in vivo and in vitro models of FXTAS, valuable resources and state-of-the-art and emerging technologies available. One focus of our project will be on the behavioral validation of the most promising components.