Regulierung der SOCS3-Expression durch Glukokortikoide - ein neuer Mechanismus zur Induktion dendritischer Toleranz?

Glucocorticoide (GC) sind weit verbreitete entzündungshemmende Medikamente. Ihr genauer Wirkmechanismus ist jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Wir haben vor kurzem gezeigt, dass ein Grund für die GC-Wirkung eine erhöhte IL-6-induzierte JAK/STAT-Signalgebung in der Leber ist. Der Anstieg der STAT3-Aktivierung wird durch eine verringerte Expression des IL-6-induzierten Feedback-Inhibitors SOCS3 verursacht. SOCS3 ist bekanntlich ein wichtiger Vermittler von Entzündungen. Die genaue Funktion von SOCS3 wird jedoch noch untersucht. In vielen Zelltypen führt eine verlängerte Aktivierung von STAT3, z. B. durch eine verringerte SOCS3-Expression, zu schweren Erkrankungen, und eine Überexpression von SOCS3 verringert das Fortschreiten von Arthritis bei Mäusen. GC beeinflussen auch Antigen-präsentierende Zellen wie dendritische Zellen, wo sie die Differenzierung eines tolerogenen Phänotyps fördern. Diese tolerogenen dendritischen Zellen haben ein geringes kostimulatorisches Potenzial, sezernieren hohe Mengen an entzündungshemmenden Zytokinen und weisen ein vermindertes Potenzial auf, die Differenzierung von entzündlichen T-Zellen zu induzieren. Der molekulare Mechanismus der GC-veränderten dendritischen Zellreifung wird jedoch noch untersucht. Interessanterweise zeigte die Gruppe von Prof. Yoshimura, dass sich auch SOCS3-defiziente dendritische Zellen zu tolerogenen DC entwickeln. Darüber hinaus haben andere Gruppen gezeigt, dass die zeitlich abgestimmte Expression von SOCS3 für die Entwicklung reifer immunogener dendritischer Zellen wichtig ist und dass SOCS3 einer der Hauptregulatoren ist, die den entzündlichen Phänotyp dendritischer Zellen bestimmen. Auf der Grundlage dieser Studien postulieren wir, dass GC die Entwicklung tolerogener DC beeinflusst, indem es die Expression von SOCS3 in DC reduziert. Dies ist ein bisher unbekannter molekularer Mechanismus, der zu den entzündungshemmenden Eigenschaften von GC beitragen könnte.

Regulation of SOCS3 expression by glucocorticoids – a novel mechanism to induce dendritic tolerance?

Glucocorticoids (GC) are widely prescribed anti-inflammatory drugs. However, their exact mechanism of action is not yet sufficiently understood. We showed recently that one reason for the GC-function is an increased IL-6-induced JAK/STAT-signalling in the liver. The increase in STAT3 activation is caused by a reduced expression of the IL-6-induced feedback-inhibitor SOCS3. SOCS3 is known to be a major mediator of inflammation. Though, the exact function of SOCS3 is still under investigation. In many cell types a prolonged activation of STAT3, caused e.g. by a reduced SOCS3 expression, leads to severe diseases and overexpression of SOCS3 reduces progression of arthritis in mice.GC also affect antigen-presenting cells such as dendritic cells, where they promote the differentiation of a tolerogenic phenotype. These tolerogenic dendritic cells have a low costimulatory potential, secrete high levels of anti-inflammatory cytokines and exhibit an impaired potential to induce the differentiation of inflammatory T cells. However, the molecular mechanism of GC- modified dendritic cell maturation is still under investigation. Interestingly, the group of Prof. Yoshimura showed that SOCS3-deficient dendritic cells also develop into tolerogenic DC. Furthermore, other groups showed that the timely orchestrated expression of SOCS3 is important for the development of mature immunogenic dendritic cells and that SOCS3 is one of the master regulators defining the inflammatory phenotype of dendritic cells. Based on these studies we postulate that GC influence the development of tolerogenic DC by reducing the expression of SOCS3 in DC. This is an up to know unknown molecular mechanism that may contribute to the anti-inflammatory properties of GC.