E-RARE-Verbund: Entwicklung therapeutischer Interventionen im Fragilen X assoziierten Tremor und Ataxie Syndrom (Cure-FXTAS)

Bei FXTAS handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung von Trägern einer Prämutation des FMR1 Gens, die sich in einer Entwicklung von Tremor, Ataxie und neuropsychologischen Störungen äußert. Sowohl das verursachende Gen, als auch der pathogener Auslösemechanismus (die Toxizität der gebildeten RNA) sind bekannt, daher stellt eine Entwicklung einer gezielten Gentherapie hier einen besonders vielversprechenden Ansatz dar. In diesem Projekt sollen hierfür die Grundlagen geschaffen werden; so sollen die kritischen Zeiträume in der Entstehung der Erkrankung und entsprechende therapeutische Zeitfenster identifiziert werden. Neue Therapeutika werden in transgenen Mausmodellen mit einer Überexpression von CGG-repeat RNA auf ihr Potential zur Verhinderung oder gar Behandlung der FXTAS getestet. So werden wir untersuchen inwieweit verhaltens- und neurobiologische Defizite, die durch die CGG repeats hervorgerufen werden gemindert oder revertiert werden können, wenn das CGG-enthaltende Transgen inaktiviert wird. Eine umfassende verhaltenspharmakologische Charakterisierung wir dazu an induzierbaren bigenen Mäusen durchgeführt, in denen die CGG99 RNA an verschiedenen Statiden der FXTAS Entwicklung an- oder abgeschaltet wird. Basierend hierauf wird zudem das therapeutische Potential akuter genetischer Interventionen in diesem Tiermodell untersucht.

Experimental approaches towards therapeutic intervention for Fragile X-associated Tremor Ataxia Syndrome (Cure-FXTAS)

FXTAS is a late-onset neurodegenerative disorder affecting carriers of premutation forms of the FMR1 gene, resulting in a progressive development of tremor, ataxia and neuropsychological problems. Both the gene and the pathogenic trigger (RNA toxicity) responsible for FXTAS are known; therefore, this disorder represents a promising candidate for development of targeted gene therapies. The central goal of this proposal is to define critical periods in development for disease onset, identify therapeutic windows for treatment, test novel therapeutics in genetically modified mouse model for their potential to prevent or rescue the development of FXTAS. We will investigate to what extend neurobehavioral deficits produced by the expanded CGG repeat may be reduced or reversed, by shutting down the CGG-repeat-containing transgene. To this end we will perform a comprehensive behavioural and pharmacological analysis of inducible bigenic mice in which expression of CGG99 RNA can be turned off at different stages during development of FXTAS, to establish when suppression of abnormal gene expression can halt or reverse disease progression. Based thereon we will determine the therapeutic potential of acute genetic interventions to treat FXTAS