Funktion GABAerger Interneurone des amygdalo- hippokampalen Systems in der Balance von aversiver Motivation und Verhaltensinhibition

Amygdalo-hippokampale Interaktionen sind entscheidend an der aversiven Motivation von Verhalten, z.B. im Rahmen aktiven Vermeidungslernens, aber auch an der aversiven Unterdrückung motivierten Verhaltens wie im Fall der klassischen Furchtkonditionierung beteiligt. Ziel dieses Teilprojektes ist es, die Bedeutung von spezifischen Subpopulationen lokaler GABAerger Interneurone in der Balancierung dieser Funktionen und ihre Einbettung in Dopamin-kontrollierte Motivationsnetzwerke aufzuklären. In vorangegangenen Arbeiten aus der ersten Förderperiode dieses Teilprojektes wurden die Rolle dieser Zellen bei der Entstehung synchronisierter Netzwerkaktivitäten im amygdalo-hippokampalen System und verschiedene hiervon vermittelte Aspekte der aversiven Konditionierung (Konsolidierung, Generalisierung, Extinktion, cue/context Balance) von uns beschrieben. Zudem konnten wir drei GABAerge Zellpopulationen identifizieren, die hierin essentielle Rollen spielen: (1) hiläre Somatostatin (SST) und Neuropeptid Y (NPY)-positiven Interneurone mit einer selektiven Aktivierung nach auditorischer Furchtkonditionierung, (2) parvalbuminerge Interneurone der basalen Amygdala als putative Kontrollpunkte für den hippokampalen Eingang und (3) GABAerge Projektionsneurone aus dem ventralen Hippokampus in die Amygdala. In der kommenden Förderperiode wollen wir zum einen die anatomische Anbindung dieser Zellpopulationen an das dopaminerg kontrollierte Motivationsnetzwerk (dopaminerge Afferenzen, sowie Beziehung zu Nucleus accumbens und medialen Präfrontalkortex) untersuchen. Hierzu werden wir in der bewährten Weise immunhistochemische, elektronenmikroskopische und Tracingmethoden in Mäusen mit transgen (Green Fluoreszent Protein, GFP) markierten Interneuronpopulationen verbinden. Mit etablierten molekularen Aktivitätsmarkern (z.B. cfos, phospho-Ser133CREB) werden wir darüber hinaus die Rekrutierung dieser Zellgruppen durch unterschiedlich saliente aktive und passive aversive Trainingsprotokolle bestimmen. Mit hochauflösender Genexpressionsanalyse (Laser Capture Mikrodissektion und quantitativer PCR, LC-qPCR) werden wir diese Interneuronpopulationen weiter molekular charakterisieren um so Ansatzpunkte für eine spezifische, auf dopaminerge undcholinerge Intervention mit pharmakologischen, genetischen (konditionale Mutanten) und lentiviralen (shRNA-vermittelter knock down) zu ermöglichen. Mit diesen Interventionsmethoden sollen schließlich die Bedeutung dieser Interneuronpopulationen für die genannten Paradigmen bestimmt und beteiligte intrazelluläre Mechanismen aufgeklärt werden. Das Teilprojekt kooperiert insbesondere im Hinblick auf molekulare und physiologische Analysen intensiv mit Projekten aus dem B Bereich sowie dem Z Projekt.

Role of GABAergic interneurons of the amygdalo- hippocampal system in balancing aversive motivation and behavioral inhibition

Amygdalo-hippocampal interactions are critical for the aversive motivation of behavior, e.g., in active avoidance learning, as well as for the aversive inhibition of behavior, such as during classical fear conditioning. Aim of this project is to clarify the role of specific subpopulations of GABAergic local circuit neurons for the balance of these functions and their involvement with dopamin-dependent networks of motivation control. So far, we described the role of GABAergic interneurons in the development of synchronized network activity in the amygdalo-hippocampal system and related aspects of aversive conditioning (consolidation, generalization, extinction and cue/context balance). We furthermore identified three of the involved cell populations in hilar somatostatin- and neuropeptide Y-positive interneurons, parvalbuminergic interneurons of the basal amygdala and different subtypes of GABAergic projection neurons in the ventral hippocampus. Now we will study their anatomical relation to the dopaminergic network of motivation (dopaminergic afferences and connectivity with the nucleus accumbens and the medial prefrontal cortex), as well as their activation through different salient active and passive aversive training protocols. With high-resolution gene expression analysis, pharmacological, genetic and cell-type specific viral intervention we attempt to determine the functional relevance of these interneuron populations for these forms of learning and to clarify the intracellular mechanisms involved.