Den intergenerationalen Kreislauf des Missbrauchs verstehen und durchbrechen: Epigenetische Mechanismen, die den durch perinatalen Stress (PNS) induzierten transgenerationalen strukturellen synaptischen Veränderungen in präfronto-limbisch-hypothalamischen (PLH) Schaltkreisen zugrunde liegen

Eine Reihe von Tierstudien der letzten Jahrzehnte, darunter auch unsere, bei denen chronischer oder wiederholter perinataler Stress (z. B. Trennung der Mutter) induziert wurde, um frühkindliche Traumata und Vernachlässigung beim Menschen nachzuahmen, hat gezeigt, dass die Reifung neuronaler Bahnen und das sozio-emotionale Verhalten bei diesen Tieren verändert ist. Bisher sind weder die hirnfunktionellen noch die epigenetischen Mechanismen, die diesen traumabedingten neuronalen und verhaltensbezogenen Veränderungen zugrunde liegen, verstanden und werden daher einen Schwerpunkt unseres Projekts bilden. Epigenetik wird im Allgemeinen als die Gesamtheit der vererbbaren Veränderungen von Genfunktionen definiert, die nicht durch Veränderungen der DNA-Sequenz selbst erklärt werden können. Auf molekularer Ebene handelt es sich bei den epigenetischen Mechanismen um Veränderungen der DNA und der Histonproteine, den Hauptbestandteilen des Chromatins. Zu diesen Mechanismen gehören direkte Veränderungen der DNA, z. B. durch DNA-Methylierung, und spezifische Veränderungen von Histonproteinen (z. B. Acetylierung, Phosphorylierung, Methylierung). Je nach Art der Veränderung kann dies zu aktiv transkribierten oder stillgelegten Genen führen, was die neuronale und synaptische Entwicklung im jugendlichen Gehirn stark beeinflusst. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass sich diese Veränderungen auf höhere kognitive Funktionen und Emotionalität auswirken und dass epigenetische Faktoren die Beziehung zwischen frühen Lebenserfahrungen und dem langfristigen Verhaltensergebnis vermitteln. Der erste Schwerpunkt dieses Projekts ist die Prüfung der Hypothese, dass mütterliche Fürsorge die funktionelle Reifung der präfronto-limbisch-hypothalamischen (PLH) Bahnen beeinträchtigt. Die Funktionalität der PLH-Bahnen traumatisierter Tiere wird mit Hilfe funktioneller Bildgebungstechniken (2-FDG, SPECT) untersucht, die in unserem Labor etabliert sind und die es ermöglichen, die Hirnaktivität bei wachen, sich frei verhaltenden Tieren zu beobachten. In direkter Entsprechung zu klinischen Projekten dieses Netzwerks wird eine modifizierte Version einer Emotionserkennungsaufgabe, die in den klinischen Studien verwendet wird, sowie eine akute Stressherausforderung eingesetzt. Vorläufige Experimente zur funktionellen Bildgebung haben gezeigt, dass traumatisierte Säuglinge und präadoleszente Tiere eine deutlich reduzierte Aktivierung in präfrontalen und limbischen Hirnregionen aufweisen. Der zweite Schwerpunkt wird sich mit der Hypothese befassen, dass die funktionellen und strukturellen Veränderungen des Gehirns durch epigenetische Veränderungen hervorgerufen werden, die durch Veränderungen in der mütterlichen Betreuung hervorgerufen werden. Zunächst werden die DNA-Methylierungsprofile an den Promotoren von 5-HTT und GR aus Proben der Mundschleimhaut analysiert, die direkt mit den Ergebnissen der klinischen Projekte verglichen werden können. In unserem Labor werden wir nach Histonmodifikationen suchen, die andere Targets betreffen, darunter Oxytocin, Dopaminrezeptoren (DAR) und Dopamintransporter (DAT), egr-1 und arc/arg3.1.

Understanding and Breaking the Intergenerational Cycle of Abuse: Epigenetic mechanisms underlying perinatal stress (PNS)-induced transgenerational structural synaptic changes in prefronto-limbic-hypothalamic (PLH) circuits

A number of animal studies throughout the last decades, including ours, which induced chronic or repeated perinatal stress (e.g. maternal separation) to mimic human early childhood trauma and neglect, revealed that the maturation of neuronal pathways and socio-emotional behaviour is altered in these animals . So far, neither the brain functional, nor the epigenetic mechanisms underlying these trauma-induced neuronal and behavioural changes are understood and thus will be one focus of our project. Epigenetics is most commonly defined as the ensemble of heritable alterations in gene functions, that cannot be explained by changes in the DNA sequence itself. At the molecular level, epigenetic mechanisms are modifications of the DNA and histone proteins, the major constituents of chromatin. These mechanisms include direct modifications of the DNA, i.e. through DNA-methylation and specific modifications of histone proteins (i.e. acetylation, phosphorylation, methylation). Depending on the type of modification this can result in actively transcribed or silenced genes, and this strongly influences neuronal and synaptic development in the juvenile brain. There is increasing evidence that these changes affect higher cognitive functions and emotionality and that epigenetic factors mediate the relationship between early life experiences and the long-term behavioural outcome. The first focus of this project is to test the hypothesis that maternal care interferes with the functional maturation of prefronto-limbic-hypothalamic (PLH) pathways. Functionality of PLH pathways of traumatized animals will be assessed using functional imaging techniques (2-FDG, SPECT), which are established in our lab and which allow to monitor brain activity in awake, freely behaving animals. In direct correspondence to clinical projects of this network a modified version of an emotion recognition task used in the clinical studies will be applied as well as an acute stress challenge. Preliminary functional imaging experiments revealed that traumatized infant and preadolescent animals, display significantly reduced activation in prefrontal and limbic brain regions. The second focus will address the hypothesis that the brain functional and structural changes are induced by epigenetic alterations, evoked by changes in maternal care. First, DNA-methylation profiles on the promoters of 5-HTT and GR will be analyzed from samples of oral mucosa, which can be directly compared with the results of the clinical projects. In our lab we will search for histone modifications affecting other targets, including oxytocin, dopamine-receptors (DAR) and dopaminetransporters (DAT), egr-1 and arc/arg3.1.