IL-6 Signaltransduktion während der Akutphase-Antwort der Leber

Nachdem bereits wesentliche Schritte der Interleukin-6 (IL-6)-Signaltransduktion in Hepatozyten aufgeklärt sind, soll nun im Detail die Rolle einzelner zytoplasmatischer Tyrosin-Reste des signalisierenden gpl30-Rezeptorproteins untersucht werden. Diese Tyrosine dienen als Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren der STAT (signal transducer and activator of transcription)-Familie und der Proteintyrosin-Phosphatase SHP2 (SH2 domain containing phosphatase 2). Die IL-6-abhängige Aktivierung dieser Proteine sowie die Geninduktion und Proliferationsregulation über einzelne Rezeptor-Tyrosine soll untersucht werden. Hierbei sollten sich die Rolle und auch das Zusammenspiel der einzelnen Tyrosinreste über gp130 bei der Signaltransduktion evaluieren lassen. Wir konnten bereits zeigen, daß Tyrosin 759 im gpl30 für die SHP2-Phosphorylienurg essentiell ist und einen regulierenden Einfluß auf die Aktivierung von STAT-Faktoren und Akutphase-Protein-Gen-Promotoren haben. Der Mechanismus der SHP2-Aktivierung am Rezeptorkomplex und der Zusammenhang von SHP2- und STAT-Aktivierung sollen genauer analysiert werden. Weitere Untersuchungen sind an den Leukemia inhibitory factor Rezeptor/gpl30- und Oncostatin M-Rezeptor/gpl30-Komplexen vorgesehen. Die genaue Rolle und die Substrate der SHP2 - als Enzym und/oder als Adapterprotein - in der IL-6- Signaltransduktion sind noch nicht bekannt und sollen im Rahmen des Teilprojektes aufgeklärt und identifiziert werden. Ein neuer Abschaltmechanismus für die IL-6-vermittelte Signaltransduktion ist kürzlich durch die Entdeckung der Familie der SCOS (suppressor of cytokine signalling)-Proteine erkannt worden. SOSC-Proteine werden nach IL-6-Stimulation induziert, binden Janus-Kinasen und hemmen auf diese Weise die IL-6-Signaltransduktion. SOCS-Proteine besitzen eine SH2- Domäne und eine SOCS-Box. Es sind Struktur/Funktionsstudien an der SOCS-SH2 Domäne geplant, um Kontaktstellen für Bindungspartner zu definieren. Des Weiteren soll der gegenseitige Einfluß von SOCS-Induktion und SHP2-Aktivierung untersucht werden.