Negative Regulation der Interleukin-6-Signaltransduktion

Interleukin-6-Typ Zytokine vermitteln ihre biologischen Funktionen über Rezeptorkomplexe, die alle den Signaltransduktor gp130 als gemeinsame Untereinheit enthalten. Die Repression der Signaltransduktion dieser Zytokine wird erst seit kurzem analysiert. In der vergangenen Förderperiode untersuchten wir die Bedeutung verschiedener Halblebenszeiten der Signalmoleküle, der Tyrosin-Phosphatase SHP2 sowie der feedback-Inhibitoren SOCS1 und SOCS3 für die Abschaltung der IL-6-vermittelten Signal­transduktion. Darüber hinaus fanden wir, dass über das Tyrosin 759 im gp130 die STAT-Aktivierung, aber auch die Zytokin-vermittelte Geninduktion negativ beeinflusst wird. Für die Funktion des Janus-Kinase-Inhibitors SOCS3 - nicht jedoch für SOCS1 - ist das Tyrosin 759 im gp130 essentiell. Hierzu passt unsere Beobachtung, dass neben der Protein­tyrosin-Phosphatase SHP2 auch SOCS3 spezifisch an das Phosphotyrosin 759 von gp130 bindet. Der genaue Y759-abhängige Inhibitionsmechanismus ist noch unbekannt. Die duale Funktion des Tyrosin 759 erschwert die Analyse seiner Bedeutung für die Signalinhibition.  Es gilt zu klären, ob SHP2 an der Signalrepression beteiligt ist. Es ist auch denkbar, dass SOCS3 seine Funktion über SHP2 vermittelt. Um weitere Einblicke in diese Regulations­mechanismen zu erhalten, ist geplant, gp130-basierende Rezeptoren zu entwickeln, die selektiv entweder eine SOCS3- oder eine SHP2-Rekrutierung ermöglichen. Die Analyse der Signaltransduktion über diese künstlichen SOCS3- bzw. SHP2-freien Rezeptorkomplexe soll Auskunft über die Bedeutung beider Proteine bei der Y759-vermittelten Signalinhibition und über deren Mechanismus liefern. Darüber hinaus möchten wir die Signalabschaltung in Zellen unter­suchen, die keine funktionelle SHP2 exprimieren,. Schließlich planen wir zu analysieren, ob das SHP2-Substrat SHPS/SIRP an der Hemmung des Jak/STAT-Signalwegs beteiligt ist. Unsere Untersuchungen möchten wir nicht nur auf die Signaltransduktion von IL-6 beschränken, sondern auch auf die von LIF und OSM ausdehnen, um den gp130-vermittelten negativen Einfluss auf die Signaltransduktion eines gp130/LIF-R- bzw. gp130/OSM-R-Komplexes zu verstehen und eventuelle Unterschiede zwischen gp130/gp130- und gp130/LIF-R- bzw. gp130/OSM-R-vermittelten Signalwegen aufzudecken. Wir hoffen, durch unsere Arbeiten potentielle Eingriffsmöglichkeiten in die IL-6-Typ-Zytokin-Signaltransduktion aufzeigen zu können. Gesucht werden Möglichkeiten, spezifisch einzelne inhibitorische Signalwege und als Folge daraus bestimmte Zytokin-Antworten zu modulieren.