Untersuchungen zur dualen Funktion von NF-kB für die Regulation STAT3-abhängiger Gene

Ein wesentlicher Teil der Entzündungsreaktion ist die Induktion spezifischer Gene. Viele dieser Gene werden unterschiedlich durch pro- und anti-inflammatorische Zytokine reguliert. In diesem Zusammenhang sollen die molekularen Grundlagen des cross-talks von Interleukin-6 und Interleukin-6 analysiert werden. Für die Vermittlung des durch Bindung von IL-6 an seinen Rezeptor ausgelösten intrazellulären Signals ist der Jak/STAT-Signalweg von zentraler Bedeutung. In letzter Zeit wurde zunehmend deutlich, dass der Jak/STAT-Signalweg durch andere Signalwege beeinflusst und so die IL-6-induzierte Genexpression moduliert wird. So konnte am Beispiel des a2-Makroglobulin (a2M)-Promotors gezeigt werden, dass über die NF-kB Bindungsstellen inhibitorisch auf die transkriptionelle Aktivierbarkeit des Promotors Einfluss genommen wird. Interessanterweise fand sich in weiterführenden Promotoranalysen, dass für die Hemmung der IL-6-induzierten Akutphase durch Interleukin-1b die Kompetition von STAT3 mit NF-kB um überlappende Bindungsstellen am Promotor eine wesentliche Rolle spielt. Andererseits ist jedoch die Präsenz einer funktionellen NF-kB-Bindungsstelle für die transkriptionelle Aktivierung des Promotors essentiell. Gegenstand des vorliegenden Antrags ist die weitergehende Aufklärung der Funktion überlappender NF-kB- und STAT3-DNA-Bindungssequenzen in den Promotoren IL‑6-induzierbarer Gene. Hierbei soll insbesondere die duale (inhibitorische und essentielle) Funktion der NF-kB-Bindungsstellen im a2M-Gen-Promotor bei der IL‑6-abhängigen Induktion untersucht werden. Des weiteren soll Hinweisen nachgegangen werden, die annehmen lassen, dass nicht nur das a2M-Gen sondern einige andere Gene auch auf diese Weise reguliert werden. Besondere Aufmerksamkeit soll der Induktion und Repression des suppressor of cytokine signalling (SOCS)-3-Gens gewidmet werden. Wir haben bereits feststellen können, dass dieses Gen ebenfalls durch IL-1 und IL-6 gegenläufig reguliert wird. Die Analyse der molekularen Grundlagen dieser Genregulation wird ein weiterer Schwerpunkt dieses Teilprojekts sein. Eine strenge Regulation des SOCS3-Gens ist von zentraler Bedeutung für Entzündungsreaktionen, da SOCS3 selbst ein sehr potenter zytoplasmatischer Inhibitor der IL-6-Signaltransduktion ist.