E-RARE Verbund: Rho Signalwege als Ziel neuer therapeutischer Strategien im fragilen X-Syndrom. Auswirkungen pharmakologischer Interventionen auf die Gedächtnisbildung und -speicherung im genetischen Mausmodell (CURE-FXS), Teilprojekt Magdeburg

Im Verbundprojekt CURE-FXS werden Ansätze zur Verbesserung kognitiver Funktionen im Fragilen X Syndrom mentaler Retardierung erarbeitet. Dabei fokussieren sich die Konsortialpartner auf das therapeutische Potential von Aktivatoren der sogenannten Rho-GTPasen und der von ihnen kontrollierten intrazellulären Signalwege.  Dem Magdeburger Teilprojekt kommt in diesem koordinierten Forschungsvorhaben eine zentrale Rolle bei der Evaluierung der von unseren Partnern entwickelten Substanzen zu. So sollen 1) die Wirksamkeit von Rho Aktivatoren als Stimulatoren hippokampus- und kortexabhängiger kognitiver Funktionen bestimmt, 2) die Applikationsform optimiert und 3) weitere potentielle pharmakologische Ziele in den nachgeschalteten Signalwegen identifiziert werden. Zu diesem Zweck wird zunächst die Wirksamkeit chronischer intrazerebroventrikulärer Applikation der Rho Aktivatoren in einem Mausmodell des Fragilen X Syndroms untersucht. Durch akute und lokale stereotaktische Applikationen werden dann die betroffenen Gedächtnisphasen und die genaue Rolle der beteiligten Hirnstrukturen aufgeklärt. Durch die gemeinsame Analyse der beteiligten zellulären Mechanismen im Verbund werden wir zudem Grundlagen für die Verbesserung bestehender und die Entwicklung neuer therapeutisch wirksamer Rho Aktivatoren legen.

The consortial project CURE-FXS aims at the development of new avenues for a treatment of cognitive dysfunctions in the fragile X syndrome of mental retardation. The consortial partners focus an the therapeutic potential of Rho-GTPase activators and on the intracellular signalling pathways that are controlled by these factors. The Magdeburg project  plays a key role in evaluating the potential of substances that are developed in the consortium. We plan 1) to determine the efficiency of Rho activators to stimulate hippocamus- and cortex-dependent cognitive function, 2) to optimize the application formula of the activators and 3) to identify potential further pharmacological targets in the downstream signalling pathways. To this end, we investigate the benefitial effect of chronic intracerebroventricular administration of Rho activotors in a genetic mouse model of fragile X syndrome. Acute and local applications will be used to identify stages of memory formation and and to clarify the roles of brain structures involved. Moreover, by analyzing the underlying cellular mechanisms through collaboration within the consortium we aim to develop a basis for improving existing and for developing novel therapeutic Rho activators.