Target basierte Entwicklung neuer Hemmstoffe der Lysin-Demethylase LSD1 und deren Einfluß auf die Regulation des Androgenrezeptors

Das männliche Geschlechtshormon Testosteron spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Prostatakrebs. In der Prostata aktiviert Testosteron unter anderem die Zellteilungsgene, indem es an den Androgenrezeptor bindet. Der Androgenrezeptor wirkt im Zellkern als Transkriptionsfaktor und interagiert mit dem Transkriptions-Cofaktor Fhl 2. Dadurch wird das Prostatawachstum reguliert. Das gilt grundsätzlich sowohl für die gesunde Entwicklung wie auch die Entstehung eines Tumors. Bisher zielt die Therapie bei einem Prostatakarzinom darauf ab, die Androgenspiegel im Blut der Patienten zu senken und damit das Wachstum der Tumorzellen zu stoppen. Diese Therapie spricht aber bei ca. 30-40% der Patienten nicht an. Der Transkriptions-Cofaktor Fhl 2 wird von einem Enzym, LSD1, das kürzlich entdeckt und strukturell aufgeklärt wurde, reguliert. LSD1 ist eine spezifische Histon-Lysin-Desmethylase, die das Methylierungsmuster, und damit die Aktivität von Histonen reguliert. In Zellkultur konnte in Anwesenheit von LSD 1 ein klar vermehrtes Tumorwachstum beobachtet werden. Durch Zugabe von si-RNA konnte die Wirkung von LSD1 und das Tumorwachstum blockiert werden. Somit ist das Interesse an selektiven Hemmstoffen groß. LSD1 ist eine FAD-abhängige Oxidase, die strukturell große Ähnlichkeit zu Monoaminoxidasen (MAO) aufweist. Die Verfügbarkeit der Kristallstrukturen von LSD1 sowie MAO-Inhibitor Komplexe soll als Ausgangspunkt eines virtuellen Screenings nach reversiblen und irreversiblen LSD1 Hemmstoffen genutzt werden. Gefundene Hits werden im AK Prof. Dr. Jung, Universität Freiburg in einem in vitro Assay an humaner LSD1 getestet. Aktive Hits sollen dann weiter Computerbasiert optimiert werden und im AK Prof. Dr. Schüle, Universitätsklinik Freiburg, an Tumorzellen getestet werden.