Entwicklung einer reaktivitätsbasierten Teststrategie zur tierversuchsfreien Erkennung des Hautsensibilisierungspotenzials elektrophiler und pro-elektrophiler Industriechemikalien im Rahmen der Chemikalienverordnung REACH

Nach REACH müssen Industriechemikalien ab einem Marktvolumen von 1 t/a auf ihr Hautsensibilisierungspotential beurteilt werden, wofür als Tierversuch der Lokale Lymphknoten-Assay (LLNA) vorgesehen ist. Zur Reduzierung von Tierversuchen soll eine tierversuchsfreie Chemoassay-Strategie entwickelt werden, welche für elektrophile sowie für pro-elektrophile und damit erst metabolisch aktivierte Chemikalien eine Unterscheidung zwischen nicht-sensibilisierend und potenziell sensibilisierend (potenzielle Haptene bzw. Pro-Haptene) ermöglicht. Der Primärschritt der Hautsensibilisierung ist eine chemische Reaktion des Fremdstoffs mit nukleophilen Gruppen von Proteinen. Das Potenzial hierfür soll anhand der elektrophilen Reaktivität gegenüber entsprechenden Modell-Nukleophilen (monofunktionelle Stoffe, Peptide, Proteine) beurteilt und im Hinblick auf die entstehenden Adduktmuster und zugehörigen Reaktionsmechanismen analysiert werden. Für die Anwendung auf Pro-Elektrophile soll mit Hilfe biotischer und abiotischer Aktivierungssysteme eine Metabolismus-Batterie zur In-vitro-Aktivierung entwickelt werden. Die vorgeschlagene Chemoassay-Testung führt zu Reaktivitätsprofilen, anhand welcher mechanismusabhängige Reaktivitätsschwellen zur prognostischen Diskriminierung zwischen nicht sensibilisierend und potentiell sensibilisierend abgeleitet werden. Des Weiteren soll anhand dieser Schwellenwerte eine reaktivitätsbasierte Prognose der zu erwartenden LLNA-Wirkkategorie ermöglicht werden.