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Bedeutung der Koexpression und Koaktivierung von AT1-, Thromboxan A2- und EGF(HER1)-Rezeptoren für Angiotensin II-vermittelte Signale in vaskulären Zellen: Analyse molekularer und funktioneller Interaktionen
Finanzierung:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ;
Angiotensin II (Ang II) ist ein wichtiger Vasokonstriktor und induziert endotheliale Dysfunktion, vaskuläres Remodeling sowie Atherosklerose durch Aktivierung des AT1-Rezeptors (AT1R). Hinsichtlich der pathologischen Wirkungen von Ang II in vaskulären Zellen wird zunehmend deutlich, dass erst die parallele Aktivierung zusätzlicher Rezeptortypen eine vollumfängliche Signaltransduktion auslöst.Unsere Vorarbeiten und Ergebnisse weiterer Arbeitsgruppen zeigen, dass sowohl der EGF-Rezeptor (EGFR) als auch der Thromboxan A2-Rezeptor (TP) an der Transduktion AT1R-vermittelter Signale beteiligt bzw. für die Auslösung Ang II-induzierter, pathologischer Effekte in vaskulären Zelltypen grundsätzlich nötig sind. Zudem deuten unsere Vorarbeiten auf bisher unbekannte, molekulare Interaktionen von AT1R, TP und EGFR in HEK293, HK-2- und vaskulären Zellen mit möglicher funktioneller Relevanz für die Zelle hin. Im vorliegenden Projekt soll daher die zentrale Arbeitshypothese geprüft werden, dass die molekulare und funktionelle Interaktion der Rezeptoren AT1R, TP und EGFR eine synergistische Wirkung auf die Ang II-induzierte Signaltransduktion, die nachfolgende Steuerung der Genexpression sowie die zellphysiologischen Konsequenzen in Gefäßzellen hat. Für die Überprüfung dieser Hypothese werden Arbeitspakete (AP) auf den Ebenen (i) der biophysikalischen Rezeptorinteraktion, (ii) der zellulären Interaktion nachgeschalteter Signalwege sowie (iii) zellphysiologischer Konsequenzen der Rezeptorinteraktion in vitro und in vivo bearbeitet. Mit Hilfe von FRET-Mikroskopie soll untersucht werden, ob sich AT1R-EGFR-TP-Dreierkomplexe bzw. Rezeptor-Heterodimere in HEK293-, vaskulären Endothel- und glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) ausbilden (AP1). Zudem wird analysiert, wie sich Aktivierung, Kostimulation und pharmakologischer Antagonismus auf die Interaktion und subzelluläre Verteilung der Rezeptoren auswirken. In weiteren Ansätzen wird der Einfluss der Rezeptorinteraktion auf das Ang II-induzierte Signalosom vaskulärer Zellen mittels Massenspektrometrie (AP2) und die Ang II-vermittelte zelluläre Genexpression (Transkriptom- und nachfolgende Validierungsanalysen; AP3) untersucht. In einem weiteren Arbeitspaket wird die Bedeutung der Rezeptorinteraktion für den durch Ang II-induzierten Phänotyp bzw. die veränderte Funktion vaskulärer Zellen in vitro charakterisiert (AP4). Im späteren Projektverlauf soll letztlich die Bedeutung vaskulärer EGFR und TP für den spontanen bzw. Ang II-vermittelten Atherosklerose-Prozess unter Verwendung Ldlr-defizienter Endothel- und VSMC-spezifischer EGFR- sowie TP-Knockout-Mäuse in vivo untersucht werden (AP5). Wir erwarten, dass das Projekt zur Klärung der Bedeutung molekularer und funktioneller Interaktionen zwischen AT1R, TP und EGFR für Ang II-vermittelte Effekte auf vaskuläre Zellen beitragen wird. Die Verbesserung des mechanistischen Verständnisses kann langfristig die Entwicklung rationaler Therapiestrategien unterstützen.
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