GRK 2413/2 SynAGE TP E2 – „Cholinerge Mechanismen, die der Erkennung von Neuheiten und der Reaktion auf Neuheiten zugrunde liegen – Schlüssel für die Aufrechterhaltung der emotionalen und kognitiven Gesundheit im Alter“

Überzeugende Beweise deuten darauf hin, dass Acetylencholin ein wichtiger Modulator der synaptischen Plastizität in der Großhirnrinde und im Hippocampus ist. Mit dem normalen Altern geht ein allmählicher Verlust der cholinergen Funktion einher, der strukturelle und funktionelle Veränderungen auf der dendritischen, synaptischen und axonalen Ebene mit sich bringt. Eine solche Unterfunktion des cholinergen Systems ohne offensichtliche Neurodegeneration wurde mit einem altersbedingten Funktionsabfall im Gehirn einschließlich altersbedingter kognitiver Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht. Muskarin-M1-Rezeptoren (M1R), die vom altersbedingten Expressionsverlust im Hippocampus verschont bleiben und neokortikale Regionen können als Ziel der Wahl für Behandlungen zur Linderung des kognitiven Verfalls angesehen werden. Basierend auf unserer früheren Arbeit nehmen wir an, dass M1R die DG-Schaltkreise, die die Erkennung von Neuheiten vermitteln, entscheidend steuert. Die Aufrechterhaltung der cholinergen Funktionalität in diesen Schaltkreisen über M1R könnte ein Schlüssel zur Verbesserung der kognitiven Flexibilität, des Gedächtnisses und des emotionalen Zustands während des Alterns sein. Daher werden wir die M1R-abhängigen funktionellen Veränderungen in den lokalen Schaltkreisen des Gyrus dentatus / CA3 während des Alterns und ihre Auswirkungen auf die Erkennung von Neuheiten und die kognitive Flexibilität untersuchen. Im ersten PhD-Projekt werden wir die spezifische Rolle von M1R in den lokalen Schaltkreisen des Gyrus dentatus mithilfe von viralen Interventions- und Engrammmarkierungswerkzeugen untersuchen. Das zweite Doktoratsprojekt wird sich auf Netzwerkaktivitätsmuster konzentrieren, die der Mustervervollständigung, der Reaktion auf Neuheiten und dem Arbeitsgedächtnis bei alternden Mäusen zugrunde liegen. Wir werden mit unseren Partnern in dieser Gruppe zusammenarbeiten, indem wir die Rolle des Kalzium-bindenden Proteins Calneuron bei M1R-vermittelten Funktionen und die Wirksamkeit ihrer pharmakologischen Modulation bei der Wiederherstellung der Erkennung von Neuheiten und der kognitiven Funktionalität während des Alterns untersuchen.

Compelling evidence suggests that acetylene choline is an important modulator of synaptic plasticity in cerebral cortex and hippocampus. Normal ageing is accompanied by a gradual loss of cholinergic function involving structural and functional alterations at the dendritic, synaptic and axonal level. Such hypofunction of the cholinergic system in the absence of overt neurodegeneration has been associated with age-related functional decline in the brain including ageing-associated cognitive impairments.Muscarinic M1 receptors (M1R), which are spared from ageing-induced loss of expression in hippocampal and neocortical regions, can be considered a target of choice for treatments alleviating cognitive decline. Based on our previous work we hypothesise that M1R critically control DG circuits mediating novelty detection. Maintaining cholinergic functionality function in these circuits via M1R may be a key to improve cognitive flexibility, memory and emotional state during ageing. Therefore, we will examine the M1R-dependent functional changes in dentate gyrus / CA3 local circuits during ageing and their effects on novelty detection and cognitive flexibility. In the first PhD project, we will investigate the specific role of M1R in the local circuitry of the dentate gyrus using viral intervention and engram labelling tools. The second PhD project will focus on network activity patterns underlying pattern completion, novelty responding and working memory in ageing mice. We will cooperate with our partners in this squad by investigating the role of the calcium binding protein calneuron in M1R mediated functions and potency of their pharmacological modulation in recovering novelty detection and cognitive functionality during ageing.