Adpative strukturelle und funktionelle Gehirnplastizität nach konsekutiver Stresserfahrung: Analysen zur Rolle von Cannabinoid-Rezeptoren als Vermitller von Resilienz

Das Hauptziel dieses Projekts ist es, neurobiologische, zelluläre, molekulare und epigenetische Ereignisse zu entschlüsseln, die die Entwicklung von Stressresilienz gegenüber Stressanfälligkeit in einem Rattenmodell für Stress im frühen Leben (early-life stress ELS) vermitteln. Die übergreifende Arbeitshypothese ist, dass es sowohl anfällige als auch widerstandsfähige Individuen gibt und dass ELS unterschiedliche adaptive Plastizitätsprozesse in den jeweiligen Tieren induziert. Wir unteruschen zudem, ob wiederholte Stressexpositionen in verschiedenen Entwicklungsstadien, ELS als 1. "Hit" und Schwimmstress in der Jugend als 2. "THit" dauerhafte Auswirkungen auf neuronale Netzwerke im Gehirn haben, insbesondere auf diejenigen, die an der Regulation von sozialem und emotionalem Verhalten und am Belohnungslernen beteiligt sind. Wir nehmen an, dassRatten, die nach dem ersten "Treffer" als widerstandsfähig oder anfällig eingestuft und anschließend in der Jugend einem zweiten "Treffer" ausgesetzt werden, im Erwachsenenalter den gleichen Phänotyp zeigen, d.h. widerstandsfähige Tiere bleiben, während anfällige Tiere nach dem zweiten "Treffer" eine Verschlimmerung der Symptome zeigen können (Konzept des kumulativen Stresses).

Auf der mechanistischen Ebene werden wir uns mit zwei komplementären Hypothesen der ELS-induzierten Hirnplastizität befassen. Erstens stellen wir die Hypothese auf, dass a) der mPFC-Amygdala-NAc-Schaltkreis für die Entstehung von Vulnerabilität vs. Resilienz von zentraler Bedeutung ist; b) die Langzeitwirkung der ELS-induzierten "Stress-Resilienz" vs. Vulnerabilität geschlechtsspezifisch ist und c) durch aktivitätsinduzierte Veränderungen in der Expression synaptischer Plastizitätsproteine innerhalb spezifischer neuronaler Ensembles vermittelt wird, die d) strukturelle Langzeitveränderungen der synaptischen Konnektivität und Plastizität vermitteln. Zweitens gehen wir der Hypothese nach, dass die ELS-induzierte Resilienz e) durch Veränderungen in CB1-Rezeptoren vermittelt wird, deren Expression f) durch ELS epigenetisch umprogrammiert wird. Zudem wollen wir auch klären, ob und auf welche Weise pharmakologische Interventionen am Endocannabinoidsystem zu einer Normalierung patholigischer Verhaltensweisen und zur epigenetischen "Reprogrammierung" der ELS-induzierten neuronalen Dysfunktionen führen können.
Dieses multidisziplinäre Projekt wird grundlegend dazu beitragen die biologischen Grundlagen der Entstehung von Vulnerabilität und Resilienz in Folge früher Stressefahrungen besser zu verstehen

Adaptive plasticity of brain structure and function in response to consecutive stress exposure: assessing the role of endocannabinoid receptors as mediators of resilience

The major aim of this project is to unravel neurobiological, cellular, molecular, and epigenetic events that mediate the development of stress resilience versus stress vulnerability in a rat model of early life stress (ELS). The overarching hypothesis is that vulnerable as well as resilient individuals exist and that exposure to ELS (1st hit) induces different or contrasting adaptive plasticity processes in the respective animals. We will test if repeated exposure to stress at different stages of development, ELS as 1st "hit” and swim stress at juvenility as 2nd "hit” will have lasting effects on neuronal networks in the brain, specifically those mediating affect regulation and social approach and reward. More specifically, we will analyze if rats classified as resilient or susceptible following the 1st hit and subsequently exposed to a 2nd hit at juvenility will demonstrate the same phenotype at adulthood, that is, resilient animals will remain resilient throughout the lifespan, whereas susceptible animals may display exacerbation of symptoms following the 2nd hit (cumulative stress concept).

On the mechanistic level we will address two complementary hypotheses of ELS-induced brain plasticity. First, we hypothesize that a) the mPFC-amygdala-NAc circuit is central in understanding vulnerability vs resilience due to its continuous and significant maturation during juvenility ; b) the long-term effect of ELS-induced "stress-inoculation” vs vulnerability is sex-specific and is conferred c) by activity-induced changes in the expression of synaptic plasticity proteins within specific neuronal ensembles, which confer d) structural long-term changes in synaptic connectivity and plasticity. Second, we hypothesize that ELS-induced resilience is conferred e) by changes in CB1 receptors, whose expression f) is epigenetically re-programmed by ELS. Finally, the project will also elucidate if and in which way pharmacological interventions on the endocannabinoid system may be effective in normalizing behavioral pathology and in epigenetic "reprogramming” of ELS-induced brain functions.
This multidisciplinary project is essential in order to disentangle the factors that moderate the long-term effects of ELS, which is crucial for identifying the biological underpinnings of resilience and characterizing neural circuits and molecular pathways involved in (re-)programming mechanisms.